1.5　姜黄素化学改性技术研究进展

姜黄素的结构包括芳香环和桥链，其中桥链是β-二酮结构，所以姜黄素的结构修饰主要在以下几个方面：①1，7-位芳香环修饰衍生物，包括芳香环的改变、环上取代基位置和种类的变化；②桥链修饰衍生物，包括β-二酮结构的变化、4-亚甲基上的取代等；③姜黄素金属配合物（如图1-2所示）。

图1-2　姜黄素的结构和修饰部位

1.5.1　1，7-位芳香环修饰衍生物

姜黄素苯环上含有—OH、—OCH₃，可被酰基、烷基、糖基、卤原子、酰氨基、烷氧基、烯丙氧基、硝基、磺氨基等基团取代^{［97～101］}。

Tong等^［102］合成了两种马来酰亚胺氨基酸基姜黄素衍生物，其诱导膀胱癌细胞死亡的活性与姜黄素相当，但诱导正常人体细胞肾小管上皮细胞死亡的不良反应更小。

Dubey等^［103］合成了多种姜黄素-聚乙二醇的衍生物，虽然改善了姜黄素的水溶性，但是导致其细胞毒性增加。

Singh等^［104］合成了姜黄素和二肽、脂肪酸、维生素B的系列衍生物（共五种），抗菌及抗病毒试验表明，其中四种化合物的抗菌活性比姜黄素高3.7～27倍，同时化合物二肽衍生物对疱疹性口炎病毒，脂肪酸衍生物对猫科冠状病毒、猫科疱疹病毒具有良好的抑制活性（EC₅₀分别为0.011μmol·L^-1、0.029μmol·L^-1、0.029μmol·L^-1）。

Shi等^［105］合成了姜黄素的二聚体以及姜黄素和聚酰胺-胺（PAMAM）的多聚体，其中姜黄素二聚体比姜黄素杀死神经肿瘤细胞的选择性更高，是一种很有前景的前体药物；姜黄素多聚体可显著提高姜黄素的水溶性。

1.5.2　桥链修饰衍生物

已见报道的姜黄素结构上的桥链修饰包括桥链还原修饰衍生物、桥链羰基修饰衍生物、桥链亚甲基修饰衍生物、芳香环和桥链同时修饰衍生物，以及桥链延长或缩短的姜黄素类似物等。

Changtam等^［106］合成了19种桥链还原的姜黄素衍生物，并研究其对稚虫和利什曼原虫的杀灭活性。结果表明，单个烯酮结构的化合物均有显著的杀稚虫活性，其中单烯酮结构的化合物的活性最佳［EC₅₀=（0.053±0.007）μmol·L^-1］，是重氮氨苯脒乙酰甘氨酸盐活性的两倍。

Simoni等^［107］对姜黄素桥链羰基进行了修饰，得到了姜黄素烯胺酮、肟、异唑衍生物等8种化合物。在体外抗肝癌细胞HA22T/VGH、乳癌细胞MCF-7及多抗药性乳癌细胞MCF-7R测试中，姜黄素异唑衍生物和双肟结构的化合物抗癌活性比姜黄素强得多。

为了提高姜黄素的生物亲和性，Kumar等^［108］合成了四种姜黄素的甘氨酸和核苷结合物：①di-O-glycinoylcurcumin；②di-O-glycinoyl-C4-glycylcurcumin；③5-deoxy-5-curcumin-ylthymidine（5-cur-T）；④2-deoxy-2-curcuminyluridine（2-cur-U）。化合物②的抗菌活性几乎是姜黄素的两倍。

1.5.3　具有查尔酮结构的姜黄素类似物

查尔酮类化合物广泛存在于高等植物的花、果实中，其基本结构为1，3-二芳基丙烯酮，具有多种生物活性。从结构上看，它比姜黄素少了一个α，β-不饱和烯酮结构。

Robinson等^［109］做了大量的研究工作。两个苯环被苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、9-蒽基、2-吡咯基、2-呋喃基、5-苯并［1，3］间二氧杂环戊烯基等单或双取代。姜黄素也可被其他烃基或H部分取代，成为不对称的半姜黄素（half-curcumin）。

Woo等^［110］和Ahn等^［111］用香草醛、邻氨基苯乙酮缩合制得不对称查尔酮，并进一步对查尔酮上的氨基进行修饰。

1.5.4　姜黄素金属配合物

姜黄素由于含有两个由亚甲基连接的α，β-不饱和烯酮结构，其双羰基可和多种元素或其氧化物形成配合物，常见的有铜、钯、镓、铟、硼和五氧化二矾^［3］。

通过对姜黄素的化学结构进行修饰，筛选得到的姜黄素衍生物可以有效改善姜黄素的水溶性、提高姜黄素的生物活性，这是促进姜黄素资源高效利用的基本方法和有效途径。