1.4 姜黄素物理改性技术研究进展
姜黄素难溶于水，不稳定，碱性条件及光照条件下易分解［69～71］，同时，口服给药时姜黄素被吸收后大部分直接在胃肠道内被代谢［72］，导致进入血液循环中的姜黄素很少，上述原因限制了姜黄素的直接应用。因此，需要对姜黄素进行物理改性以提高姜黄素的水溶性，进而提高其生物利用度。随着制剂学技术的不断发展，新剂型和新技术为姜黄素的改造提供了基础。目前，主要有包合物制备技术、固体分散体制备技术、微囊化技术、脂质体制备技术、乳剂化技术、前体药物及药质体技术等。
1.4.1 包合物制备技术
包合物制备技术是增加难溶药物的溶解度和稳定性的重要方法之一。包合物的形成取决于主体分子和客体分子的空间结构和极性大小。目前，对难溶药物具有增溶作用的载体材料主要有环糊精（CD）及其衍生物。环糊精的种类很多，常见的有β-环糊精（β-CD）、羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）等，其中，HP-β-CD是提高药物溶解度和稳定性最好的CD衍生物。
研究表明，姜黄素与HP-β-CD形成包合物后，姜黄素的稳定性及水溶性均得到改善，其包合率为96.58%［73］。李剑明等［74，75］采用包合技术制备了两种姜黄色素水溶性制剂，HP-β-CD对姜黄素-1和姜黄素-3均具有很好的增溶作用，浓度为5%的HP-β-CD溶液可分别将姜黄素-1和姜黄素-3的溶解度提高173.6倍和702.8倍，对其水溶液的稳定性则无明显影响，包合后仍无明显的毒副作用，同时能显著抑制小鼠肺腺癌移植瘤模型伴发的自发性血行转移及淋巴结转移。
李香等［76］比较研究了β-CD、HP-β-CD及取代位置不同的环糊精硫酸酯（2-β-CDS、6-β-CDS和随机取代的β-CDS）对姜黄素的增溶作用，结果表明，HP-β-CD对姜黄素的增溶作用最显著。
1.4.2 固体分散体制备技术
固体分散体制备技术是增加难溶药物分散度、溶解度，提高药物生物利用度的有效途径之一。制备固体分散体时应根据药物和载体材料性质、制剂目的等来选择适宜的载体材料。目前，用于制备固体分散体的水溶性高分子材料主要有聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、泊洛沙姆以及聚氧乙烯等。
许东晖等［77］研究了聚乙烯吡咯烷酮K30对姜黄素的增溶作用，制备的姜黄素固体分散体比姜黄素单体的溶解度提高了880倍以上，且溶出速率明显增大。
研究表明，以泊洛沙姆188、壳聚糖和聚乙二醇等水溶性载体制备的姜黄素固体分散体也能改善姜黄素的溶出度和水溶性［78～81］，但聚乙二醇对姜黄素的增溶效果不如聚乙烯吡咯烷酮［82］。
姜黄素在固体分散体中以无定形形式存在，增加了其溶解时的表面积，所以制备的姜黄素固体分散体能够有效增加姜黄素的水溶性；同时载体材料大多能与姜黄素分子中的酚羟基形成氢键，通过氢键使姜黄素分子分散于大分子中，使其容易溶解。但固体分散体的载体用量大，导致生产成本高，同时以无定形形式存在的姜黄素分子在生物体内如果不能及时被吸收，容易产生重结晶。
1.4.3 微囊化技术
微囊化技术是利用天然或合成的高分子材料作为囊材，将固态或液态药物包裹在囊材中制备成微囊的工艺技术，采用水溶性囊材微囊化姜黄素可提高姜黄素的水溶性。
高群玉等［83］采用环糊精、环糊精衍生物及麦芽糊精等对姜黄素进行微胶囊化，经微胶囊化后的姜黄素水溶性得到大大提高，且对热、储存时间的稳定性也有一定改善。
1.4.4 脂质体制备技术
脂质体作为药物载体具有延长药物作用时间、改善水溶性、提高生物利用度以及增强靶向性等作用，因此将姜黄素制备成脂质体可提高其水溶性，改善其生物利用度。
许汉林、孙芸等［84～87］采用不同方法制备了姜黄素脂质体，得到的姜黄素脂质体具有包封率好、溶解度高的特点。用姜黄素脂质体制备的注射液分布快、消除慢、作用时间长。用姜黄素脂质体制备的口服液具有吸收快、清除慢的特点，其血药浓度远远高于姜黄素混悬液。
1.4.5 乳剂化技术
微乳是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成的热力学稳定的均一胶体分散体系，可以增加难溶药物的溶解度，促进肠胃吸收。
王云红等［88］研究了姜黄素自乳化制剂的制备工艺，获得的优化处方为蓖麻油∶吐温-80∶无水乙醇=28∶55∶20，自乳化制剂中姜黄素溶解度为1.93mg·mL-1，是姜黄素在水中溶解度（13.76μg·mL-1）的140.26倍。
吴雪梅等［89，90］以肉豆蔻酸异丙酯为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂制备了姜黄素自乳化药物传递系统（Cur SMEDDS），姜黄素在SMEDDS体系中的溶解度为107.60mg·g-1，比在水中的溶解度提高了7800倍，同时微乳体系稳定性好。姜黄素微乳给药后明显提高了姜黄素的吸收量、体内存留时间和生物利用度，与姜黄素混悬液相比，体内吸收加快4倍，体内半衰期延长8倍左右，相对生物利用度为1273.25%。姜黄素与泊洛沙姆、卵磷脂和油酸等制备的姜黄素亚微乳剂，稳定性提高，半衰期延长2倍左右。姜黄素微乳和亚微乳均对K562细胞具有一定的抑制作用，姜黄素微乳口服给药和姜黄素亚微乳腹腔注射给药对肝癌H22移植瘤具有明显的抑制作用。
1.4.6 前体药物及药质体技术
前体药物是一类在体外活性较小或无活性，但在体内经过酶或非酶作用，可以释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。目前，利用前体药物技术提高母体药物水溶性、稳定性和生物利用度［91～93］已成为药物化学的重要研究领域。前体药物的重要制备方法之一是设计并合成含有药物结构的高分子化合物。
前体药物以共价键与高分子化合物相连接，连接键大多为酯键或酰胺键等。因此，为制备姜黄素前体药物，高分子化合物中必须有能与姜黄素形成共价键的官能团，如果没有，需引入活性功能基。
聚乙二醇（PEG）是FDA批准的能作为体内注射药物的聚合物之一，具有良好的亲水性和生物相容性。在PEG中引入活性功能基，然后与姜黄素中的酚羟基反应可制备水溶性姜黄素前体药物。厉凤霞等［94］采用二环己基碳酰亚胺/二甲氨基吡啶（DCC/ DMAP）偶联法，分别将葡萄糖和姜黄素引入双端羧基化的PEG链两端，合成了葡萄糖-PEG-姜黄素前体药物，聚乙二醇支载的姜黄素水溶性明显提高，其中PEG2000支载的姜黄素水溶性最好，负载量最高。
姜黄素与PEG及其功能化衍生物合成的姜黄素前体药物可有效提高姜黄素的水溶性，如果仅以提高姜黄素水溶性为前体药物设计目的，可采用小分子量的PEG。但是，PEG及其衍生物对姜黄素前体药物的生物利用度、半衰期、毒副作用以及生物活性等的影响还有待进一步研究。
1.4.7 其他技术
改善药物的水溶性与稳定性、提高其生物利用度的其他技术还有纳米粒与亚微粒制备技术、微球制备技术等。
刘占军等［95］利用自由基聚合法合成了壳聚糖-乙酸乙烯酯共聚物，再利用超声振荡技术制备姜黄素纳米粒，结果表明，姜黄素纳米粒呈球形，其粒径均一，包封率为91.6%，且具有药物释放速率持续、稳定的特点。
陈德等［96］以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体，利用SPG膜乳化制备了高、中、低三种载药量的姜黄素微球，微球载药量分别为15.41%±0.40%、11.71%±0.39%和5.85%±0.21%，并研究了姜黄素微球中姜黄素的存在形式，结果表明，姜黄素以无定形的非晶体状态分散在聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，且载药量较高的两批微球均有药物结晶现象。