第1节 相关概念与定义的演变
一、历史回顾
sepsis的提法可归功于希波克拉底，他用这个词来描述组织降解。sepsis指物质腐败或腐蚀的过程，与疾病和死亡相关，如蔬菜的腐烂、伤口化脓等。相比较而言，pepsis指与新生有关的组织降解，如食物的消化、葡萄发酵酿酒等。在医学领域，sepsis最初被用于描述与组织分解有关的局限性感染等临床改变。值得注意的是，即使在19世纪，sepsis一词的内涵也绝非仅局限于简单的感染。例如，Green的《病理学概述》（Introductory Pathology, 1873年）中将伴有远处转移脓肿的感染称之为pyemia，而septicemia专指不伴有远处脓肿形成的播散性感染。Flint在《医学原理》（Principles of Medicine, 1880年）中指出，septicaemic病例中未必能发现细菌，而将含有所谓“脓毒素”（sepsin）的腐败液体注入动物体内，即可引起脓毒症的临床症状。
当今炎症（inflammation）的概念源于18—19世纪研究者的工作与认识。英国外科医师John Hunter（1728—1793）认为炎症是机体的防御反应，而Julius Friedrich Cohnheim（1839—1884）则认为炎症是血管反应性改变的过程之一。Metchnikoff对细胞吞噬作用的研究奠定了当今机体-病原相互作用的基本概念。
20世纪初，脓毒症指播散性凶险感染，菌血症（bacteremia）是其标志。然而在20世纪末，3个重要的医学进展使人们对原有的脓毒症概念产生怀疑。其一，强大的抗菌药物可以迅速杀灭患者体内的病原微生物，但不能因此而改善脓毒症患者的症状，这说明脓毒症不仅仅是由细菌的繁殖导致的；其二，有关人体与病原相互作用机制逐渐明确后，人们意识到脓毒症的发展可能与机体释放的复杂的介质有关，而不是由细菌直接作用于组织细胞引起的；其三，急危重症监护治疗水平的提高可以改变脓毒症发展的进程，应用辅助性器官支持治疗可延长患者的生命，这些患者常伴有复杂而又可逆的器官功能障碍，缺乏明确定义分类，但肯定与感染及机体炎症反应密切相关。
21世纪初，随着我们对于感染、机体反应及ICU救治相互影响认识的不断深入，许多问题凸显出来，既往关于脓毒症的定义已不能适应科学发展的需要。对脓毒症认识的深入要求研究者们进一步完善其定义及概念，以方便临床医师对患者的诊断和治疗。尽管可能是重复性的阐述，以下还是有必要对此做一些探讨和回顾。
二、基本概念及定义更新
感染和脓毒症是临床上常用的名词术语，也是当前烧伤外科和ICU所面临的棘手难题，特别是由其诱发的脓毒性休克及MODS，已成为急危重患者的主要死亡原因之一。传统的观点认为，感染和机体全身反应系同一病理概念，即感染到一定程度势必产生全身性反应，这样细菌等病原微生物入侵与机体的各种反应发生了直接联系。因此，长期以来，感染、菌血症、脓毒症、败血症（septicemia）、脓毒综合征（sepsis syndrome）、脓毒性休克等名词常互换使用。这些名词术语定义不清且易混淆，不能确切反映疾病的本质、临床的病理过程及预后，给感染和脓毒症的基础与临床研究造成了一定困难。例如，以往认为临床出现体温升高、心率及呼吸加快、血象增高、酸中毒及高代谢状态等是典型的脓毒状态，是严重感染的必然结果，但后来发现，严重烧伤、创伤等多种外科应激情况下均可呈现上述临床表现，且许多患者血培养阴性或找不到感染灶，严重者可进一步发展为休克，甚至死亡。过去此类患者称之为“临床败血症”（clinical septicemia），因而容易导致概念模糊，相互混淆，对临床诊断与治疗也产生不利影响。由此可见，继续沿用传统的概念和定义显然已不合时宜。
近20年来，对感染和脓毒症的研究已成为烧伤、创伤外科中十分活跃的领域之一，所取得的进展已使人们从本质上更深刻、更准确地理解感染与脓毒症，从而为临床上争取更有效的手段解决这一棘手问题开辟新的途径。1991年美国胸科医师学会和危重病医学学会（American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, ACCP/SCCM）共识会议经共同商讨，对脓毒症及其相关的术语做出明确定义，并推荐在今后临床与基础研究中应用新的概念及标准。这次会议对有关感染、脓毒症的传统概念给予了更新和发展，其意义不仅仅在认识本身，更重要的是将从根本上改革感染的治疗观念。明确一系列命名及定义有助于临床早期发现并及时治疗相关疾病，有助于使临床及基础研究标准化及合理利用、比较研究资料，而且为我们加深对脓毒症发病机制及其防治途径的认识具有十分重要的意义。目前，脓毒症及相关术语的概念和定义已被临床多数医师所接受及采纳，以下简要进行介绍。
1．感染
指微生物在体内存在或侵入正常组织，并在组织中定植和产生炎性病灶。这一定义旨在说明一种微生物源性的临床现象。
2．菌血症
指循环血液中存在活体细菌，其诊断依据主要为阳性血培养，同样也适用于病毒血症（viremia）、真菌血症（fungemia）和寄生虫血症（parasitemia）等。
3．败血症
以往泛指血中存在微生物或其毒素。这一命名不够准确，歧义较多，容易造成概念混乱，为此建议不再使用这一名词。
4．全身炎症反应综合征（SIRS）
全身炎症反应综合征指任何致病因素作用于机体所引起的全身性炎症反应，具备以下两项或两项以上体征或实验室指标：体温＞38℃或＜36℃；心率＞90次／分；呼吸频率＞20次／分或PaCO2＜4.3kPa （32mmHg）；外周血白细胞计数＞12.0×109/L或＜4.0×109/L，或未成熟粒细胞＞10%。SIRS上述表现是机体急性病理生理变化的结果，应注意与某些因素所致异常改变相区别，如化疗后白细胞或粒细胞减少症等。
产生SIRS的成因是多方面的，它既可以由细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原微生物引起，亦可由大手术、烧伤、创伤、急性胰腺炎等非感染因素造成。SIRS是感染或非感染因素导致机体过度炎症反应的共同特点，MODS则是SIRS进行性加重的最终后果。因此，就本质而言，SIRS作为一临床病理生理反应是MODS产生的基础，也是导致MODS的共同途径。从临床发病过程来看，SIRS既可以一开始就是全身性的，也可先是局部的，而后发展为全身性的。后者表现为在初始打击之后有一短暂的稳定期，以后又进行性加剧造成自身的不断损害。有人称前者为“单相速发型”，后者为“双相迟发型”，其中以后者尤为多见。SIRS如经积极、有效治疗可恢复，并不一定发生机体组织器官的广泛性损害；但如炎症失控，则可出现难以遏制的病理生理改变，最终发展为MODS，甚至死亡。
虽然SIRS的命名和诊断方法近20年得到了广泛的关注与采用，但也有学者对此提出异议。例如，Vincent认为SIRS的定义及诊断标准存在一些缺陷，其临床实用价值值得怀疑。SIRS的主要问题包括以下几方面：该命名难以区分原发疾病的病理生理状态；诊断标准过于敏感，特异性较差；不能反映病情的轻重程度，需同时采用疾病严重性评分系统或器官功能障碍评分系统等；可能掩盖临床试验性治疗的某些有意义的结果。当然，SIRS新概念的提出无疑是人们认识上的一次飞跃，但其应用价值仍有待于临床实践的检验与不断完善。
总的来说，对于SIRS这一概念，有人支持，也有人反对。支持者认为SIRS有助于研究者理解机体反应的本质，其反应的发生并不依赖于外源性刺激的类型，此概念还可帮助明确临床中因自身炎症反应而致病的患者；而另一方面，反对者认为SIRS缺乏特异的诊断标准，对临床没有什么帮助，一般人通过剧烈运动就可以达到上述的判断标准。
关于SIRS的争论实际上说明我们对它的认识还很不够。尽管我们可以在临床中确认SIRS，也明确SIRS中许多细胞因子的生物学作用，但仍旧没有上升到“病”的高度，缺少有效的诊断及治疗手段。SIRS作为一个概念，反映紊乱的机体炎症反应，并与危重疾病的发病率、病死率密切相关，已经为人们所接受。但是提出一个概念并不等同于定义一种疾病，现在SIRS的判断标准并不特异，不足以描述一种综合征，更不要说为临床提供可操作的执行标准为患者服务了。对于一种综合征的描述，应包括多种临床及实验室指标，足够特异地帮助临床医师确认出特定的患者群，只有这样，其描述才具有实用价值。例如，对于获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）的描述不仅敏感，而且特异，对于HIV的发现起到重要的作用。但如果将其描述改为体重下降、同性恋、滥用静脉内药物、近期输血史或为海地后裔等，那么这样的描述就缺乏特异性，会纳入许多非AIDS患者，给AIDS的研究工作带来很大的困难。SIRS的判定标准非常不特异，许多病例尤其是烧伤患者都会符合它的标准。实际上，其标准是APACHE Ⅱ评分系统中12条指标中的4条。
还有两个术语——代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS）和混合拮抗反应综合征（mixed antagonistic response syndrome, MARS）。同SIRS一样，这两个术语也仅仅是概念，缺少可操作的判定标准，只能代表研究者对机体反应的进一步理解与认识。CARS指机体在发生炎症反应的同时，激活抗炎反应机制，二者最终达到平衡。MARS指SIRS与CARS并存。CARS和MARS仅仅表示一种认识，没有在产生机制以及分类学上做深入的探讨，对于进一步的区分没有多少帮助。
5．脓毒症
脓毒症指由感染引起的SIRS，证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，其诊断标准与SIRS相同。有资料表明，脓毒症反应者中，菌血症阳性率约为45%；菌血症者也不一定表现为脓毒症，约26%呈现体温正常。
脓毒症和SIRS在性质和临床表现上基本是一致的，只是致病因素不同而已。一般认为，是由于机体过度炎症反应或炎症失控所致，并不是细菌或毒素直接作用的结果。关于感染的来源，除了常见的烧伤或创伤创面、吸入性损伤及医源性污染以外，内源性感染尤其是肠源性感染是近30年来引起关注的重要感染源。大量的研究表明，严重烧伤后的应激反应可造成肠黏膜屏障破坏、肠道菌群生态失调及机体免疫功能下降，从而发生肠道细菌移位（bacterial translocation）/内毒素血症，触发机体过度的炎症反应与器官损害。即使成功的复苏治疗在总体上达到了预期目标，但肠道缺血可能依然存在，并可能导致肠道细菌／内毒素移位的发生。因此，肠道因素在脓毒症发生、发展中的作用不容忽视。
过去，人们认为脓毒症肯定是由病原菌引起的，血液中存在病原微生物，因此将败血症与脓毒症混用。新近研究证实，菌血症只发现于少部分脓毒症患者：一个多中心回顾性研究发现，只有32%的患者记录有血液细菌感染。而且，急危重症中菌血症主要反映的是微生物在血管组织中定植（colonization），并不是微生物扩散。因此，败血症这个定义缺乏明确的意义，应予以废用。尽管当今抗菌药物以及感染检测手段得到有效应用，但并不能改善脓毒症的预后，这说明微生物在脓毒症的发展中并非决定性因素。我们需要重新审视不合时宜的脓毒症有关概念，做适度修改以使其能更贴切地反映脓毒症的本质。
需要强调的是，从本质上讲脓毒症是一个临床综合征。一种综合征应该包括多种症状、体征及实验室指标，它是一个疾病的症候群。要实施脓毒症的临床试验，首先必须明确客观、可重复的纳入标准。在早期的研究中，多采用临床判断作为标准。如在一个应用大剂量甲泼尼龙治疗脓毒症的临床试验中，纳入标准为可能有感染、心动过速、呼吸急促、体温升高或降低和存在器官障碍。这种标准当时称之为“脓毒综合征”，只是来自于一个非正式的会议，而不是基于流行病统计学的分析。这个试验最后失败了，没能证实大剂量氢化可的松治疗对脓毒症患者有效。但是，上述研究纳入标准却被以后的脓毒症临床试验广泛采用了。
6．严重脓毒症（severesepsis）
严重脓毒症指脓毒症伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压，低灌注或灌注不良包括乳酸酸中毒、少尿或急性意识状态改变。
7．脓毒性休克
脓毒性休克指严重脓毒症患者在给予足量液体复苏仍无法纠正的持续性低血压，常伴有低灌注状态（包括乳酸酸中毒、少尿或急性意识状态改变等）或器官功能障碍。所谓脓毒症引起的低血压是指收缩压＜12kPa（90mmHg）或在无明确造成低血压原因（如心源性休克、失血性休克等）情况下血压下降幅度超过5.3kPa（40mmHg）。值得注意的是，某些患者由于应用了影响心肌变力的药物或血管收缩剂，在有低灌注状态和器官功能障碍时可以没有低血压，但仍应视为脓毒性休克。既往有的文献将这一过程称为脓毒综合征，由于其概念模糊、含义不清而建议停止使用。
脓毒症、严重脓毒症及脓毒性休克是反映机体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是SIRS不断加剧、持续恶化的结果。其中脓毒性休克可以认为是严重脓毒症的一种特殊类型，以伴有组织灌注不良为主要特征。脓毒性休克是在脓毒症情况下所特有的，与其他类型休克的血流动力学改变有明显不同，其主要特点为：体循环阻力下降、心排血量正常或增多、肺循环阻力增加、组织血流灌注减少等。
8．多器官功能障碍综合征（MODS）
MODS指机体遭受严重烧伤、创伤、休克、感染及外科大手术等急性损害24h后，同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭，即急性损伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。MODS旧称多器官衰竭（multiple organ failure, MOF），最早出现是在1973年由Tilney等报道腹主动脉瘤术后并发“序贯性器官衰竭”；1975年Baue报道3例死于MOF的患者，称之为20世纪70年代新的综合征。此后近20年内，MOF的命名被普遍承认和接受，但这一传统的命名主要描述临床过程的终结及程度上的不可逆性，在概念上反映出认识的机械性和局限性，这种静止的提法和标准忽视了临床器官功能动态的变化特征。1991年ACCP/SCCM在芝加哥集会共同倡议将MOF更名为MODS，目的是为了纠正既往过于强调器官衰竭程度，而着眼于SIRS发展的全过程，重视器官衰竭前的早期预警和治疗。MODS的内涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括脏器仅有实验室检查指标的异常，能较全面地反映功能进行性的变化过程及病变性质的可逆性，比较符合临床实际。
三、临床意义
进一步明确和澄清上述基本概念与定义无疑具有重要的临床意义，它使我们能从根本上更深刻、更全面地理解感染的本质，并为临床和基础研究中采用统一的标准、尺度，充分利用与比较相关的资料、保证试验性治疗脓毒症的有效性与可靠性等奠定了基础。将感染、菌血症与脓毒症/SIRS明确区分开，有助于说明脓毒症/SIRS的特征。虽然感染对于脓毒症发病是重要的，但相当一部分脓毒症患者却始终不能获得确切的感染灶和细菌学证据。Rangel-Frausto等报道脓毒症、严重脓毒症及脓毒性休克患者血培养阳性率仅为17%、25%和69%。另据报道，336例创伤后并发MODS患者中，其诱发因素与感染有关者仅占13%。由此可见，脓毒症可以不依赖细菌和毒素的持续存在而发生和发展；细菌和毒素的作用仅仅在于可能触发脓毒症，而脓毒症的发生与否及轻重程度则完全取决于机体的反应性。因此，脓毒症的本质是机体对感染性因素的反应，而且这一反应一旦启动即可循自身规律发展并不断放大，可以不依赖原触发因素。
基于这一认识，某些传统的观念将被改变。例如，当观察到某一患者脓毒症日趋加重时，首先想到的应是患者机体反应更加剧烈，却不一定就是感染加重。抗菌药物的正确应用只在一部分人中有效，而在另一些人则可能完全无效。同样，曾经认为是隐匿性或不可控制的细菌性感染造成MODS，实质是过度炎症反应引起广泛性组织破坏。经典的抗感染治疗不足以遏制这一过程，把治疗焦点集中在对整体器官功能的支持方面也有其片面性。从总体来看，防治策略应当是通过多方面阻断过度释放的炎症介质，抑制激活的炎症细胞；同时积极补充内源性抑制物，尽可能恢复促炎介质与内源性抑制剂的平衡，从而使炎症反应局限，并注重机体免疫功能的调理与重建，以合理干预SIRS和脓毒症、防止MODS的发生与发展。