第2节　脓毒症发生机制

自1991年脓毒症的新概念提出以来，烧伤脓毒症的研究方兴未艾，对其了解亦日益加深。临床流行病学资料显示，脓毒症是急危重症的主要死亡原因之一，已成为进一步提高危重患者救治成功率的最大障碍，提高对该严重感染并发症的认识和防治水平无疑具有重要价值。值得注意的是，严重脓毒症发病机制非常复杂，内容涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列基本问题，并与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。

1．肠道细菌／内毒素移位

大量临床资料表明，严重感染与脓毒症关系十分密切，但死于脓毒症的相当部分患者体内又找不到明确的感染灶或细菌培养阴性，应用抗菌药物预防和控制感染并不能有效地降低脓毒症的发生率与病死率。20世纪80年代以来，人们注意到机体最大的细菌及毒素贮库——肠道可能是原因不明感染的“策源地”，肠道细菌／内毒素移位所致的“肠源性感染”与严重烧伤、休克、外科大手术等应激后发生的MODS密切相关。

在家兔MODS模型中，观察到内毒素血症与MODS的发生、发展密切相关。MODS动物血浆内毒素含量升高的幅度大、持续于较高水平，且内毒素水平的改变与多器官功能指标显著相关。在犬高速枪弹伤合并休克的实验研究中，发现肠道内游离内毒素含量与肠杆菌过度生长相平行，门／体循环内毒素浓度差缩小与创伤后体内清除、灭活毒素功能障碍相关。同样，在失血性休克或创伤性休克狒狒模型中发现，休克3h末和复苏后1h血浆内毒素水平增高。这在失血复合缺氧并注射酵母多糖调理血浆的狒狒模型中得到进一步证实。

我们设想，如果肠道内毒素释入体内确实是脓毒症的重要致病因素，那么采用一系列拮抗或阻断内毒素血症的措施将有可能减轻器官功能障碍的发生与发展。结果显示，给失血性休克家兔输注脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）抗血清后，血浆内毒素水平的升高幅度及其持续时间均显著降低，动物MODS发生率明显低于对照组。同样，重度出血性休克早期给予具有抗菌／抗内毒素双重作用的重组杀菌／通透性增加蛋白（recombinant bactericidal/permeability-increasing protein, rBPI₂₁）可完全中和循环内毒素，能有效地减轻肝、肺、肾及肠道损害等。此外，预防性进行选择性消化道脱污染（selective decontamination of the digestive tract, SDD）大鼠，其各段肠腔内游离内毒素含量较对照组下降99.5%以上，门、体循环内毒素水平随之显著降低。SDD防治组肠黏膜损害减轻，严重烫伤后其存活率提高26.7%。上述诸多研究，初步证明了肠源性内毒素血症与创伤后脓毒症、MODS发病的因果关系，为进一步阐明其诱发全身性组织损害的规律及机制奠定了基础。

临床资料显示，大面积烧伤患者血浆内毒素水平增高，在伤后7～12h和3～4d形成两个高峰。由于早期烧伤创面是无菌的，且体内并未找到明确感染灶，因此早期内毒素血症并非由于烧伤创面感染所致，更可能是由于肠道细菌／内毒素移位。我们的一组临床资料证实，大面积烧伤患者血浆内毒素含量在伤后24h即显著升高，第3天达峰值，伤后2～3周又出现明显上升。该组患者内毒素血症发生率为58%，其中脓毒症组血浆内毒素均值显著高于非脓毒症组，且血浆内毒素水平与烧伤后MODS发生频率呈正相关。为了进一步探讨血浆内毒素与患者预后的关系，将25例创伤、外科大手术后患者中存活者与死亡者比较，发现死亡组内毒素水平伤后或术后1d、7d显著高于存活者。这些结果证明，创伤早期内毒素血症十分常见，并参与了机体脓毒并发症的病理过程。

临床研究证实，烧伤后肠道通透性可迅速增高，并与伤后早期内毒素血症的发生时间相符。许多资料提示，烧伤、创伤、休克等应激状况下患者早期肠道通透性即可明显增高。另据报道，采用大分子的多聚乙二醇3350作为肠道通透性探针，观察到伤后72h内，未并发感染或其他疾病的患者肠道通透性增高，且与创伤严重程度相关。这些间接的临床资料虽然有限，但也支持细菌／内毒素移位的假说。值得指出的是，虽然人们对动物的细菌／内毒素移位进行了深入研究，但这些结果在临床观察中尚未得到充分肯定。因此，关于肠道细菌／内毒素移位的临床意义仍存在争议，有待进一步探讨。

2．革兰阳性菌外毒素及其致病作用

严重损伤和感染性因素可以诱发初期的炎症反应，但由于机体产生的多种炎症介质所形成的瀑布效应，可使炎症反应扩大甚至失去控制，最终导致以细胞自身性破坏为特征的全身性炎症反应。业已证明，细菌、毒素、病毒及寄生虫感染等在机体的脓毒性反应中均可起触发剂作用，其中革兰阴性菌及其内毒素在脓毒症发病中的作用与机制已进行了较为广泛、深入的研究。然而，长期以来，人们对于革兰阳性菌及其外毒素的致病意义认识不足。

临床资料表明，革兰阳性菌脓毒症的发病率逐年上升，至20世纪90年代末已达脓毒症发病率的50%以上，并仍有升高趋势。其中金葡菌发病率位居首位，是烧伤创面感染、急性肝衰竭的重要病原菌。由于其致病因素复杂、耐药性不断增强，特别是中介型抗万古霉素金葡菌的出现，金葡菌感染所致脓毒症的防治已成为现代烧伤、创伤外科和危重病医学面临的棘手难题之一。我们回顾性调查了8年间从烧伤创面分离的病原菌，其中金葡菌分离率从1995年的17.7%（居第3位）上升为2003年的45.0%（居第1位）；278例次静脉内置管的严重烧伤患者，7例次发生导管脓毒症（5例死亡），其分离病原菌中金葡菌占50%以上。细菌学研究表明，可溶性外毒素的产生是革兰阳性菌感染的重要标志之一，在革兰阳性菌感染性疾病的发生、发展中具有重要意义。其中金葡菌肠毒素尤其是肠毒素B（SEB）因其“超抗原”特性以及在中毒性休克综合征发病中的特殊意义而备受关注。在大鼠20%体表面积Ⅲ度烫伤合并金葡菌攻击所致脓毒症模型中观察到，SEB广泛分布于心、肝、肺、肾等重要脏器，并与局部组织促炎／抗炎细胞因子平衡异常及相应器官的功能损害密切相关。其中肝、肾组织中SEB含量最高，可能为SEB蓄积和排泄的主要场所。抗SEB抗体早期干预可有效中和SEB活性，阻止金葡菌攻击所致炎症反应的进一步发展，同时多器官功能损伤亦得到改善。

研究表明，SEB作为“超抗原”具有很强的丝裂原性，且以T细胞为主要靶细胞，极低浓度即可致T细胞大量活化、促炎细胞因子产生显著增加，对金葡菌感染诱发脓毒症的病理生理过程可能具有促进作用。与内毒素（主要成分为脂多糖）所致脓毒症不同，T细胞活化和增殖产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）是介导SEB损伤效应的关键环节，而革兰阴性菌脓毒症中TNF-α诱生主要由单核-巨噬细胞所介导。但是，细菌内、外毒素具有很强的协同效应，例如当它们共同作用时，可使各自的致死剂量均降低两个数量级，而且体内促炎细胞因子的水平更高、持续时间更长。金葡菌致病因子与LPS激活炎症细胞的信号转导存在着某些共同途径，这可能是二者在脓毒症发病中具有协同效应的重要病理生理学基础。应当说明的是，创伤、烧伤后金葡菌的致病因子较为复杂，除肠毒素外，金葡菌细胞壁成分（如肽聚糖和磷壁酸）在失控性炎症反应和脓毒症中的地位亦不容忽视。

3．受体与信号转导机制

业已明确，LPS是触发脓毒症的重要致病因子之一，LPS主要成分——脂质A首先与LPS受体结合，进而激活细胞内信号转导通路与诱导炎症介质的合成、释放，最终导致脓毒症甚至MODS。近来有关LPS受体研究进展迅速，已发现4类分子家族与LPS的脂质A部分结合参与炎症信号转导，包括巨噬细胞清道夫受体（SR）、CD14、Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）和β2白细胞整合素等。研究发现，巨噬细胞SR是参与宿主早期防御的重要受体，它能结合革兰阴性菌细胞壁或循环中游离的LPS，但不引起炎症反应，这对于清除和灭活LPS具有重要意义。内毒素血症或脓毒性休克时，小鼠肝、肺组织内SR表达显著减少，LPS呈明显量效关系。体外观察显示，LPS刺激可明显下调组织巨噬细胞表面SR及其胞内mRNA表达。SR表达下调可能是创伤感染发生、发展过程中机体防御功能降低的一个重要机制。创伤及合并LPS攻击后，肝、肺组织内CD14和SR表达上调和表达下调可能与炎症反应由“自控”向“失控”转化有关。肝、肺组织内CD14和SR表达上的差异可能与创伤脓毒症时器官功能损害的序贯性相关。

有资料提示，脂多糖结合蛋白（LBP）/CD14是机体识别和调控LPS作用的关键机制之一，为体内增敏LPS细胞损伤效应的主要系统之一。体外试验证明，LBP/CD14系统能明显提高多种细胞对LPS的敏感性，使其活性增强数百倍至数千倍。系列动物实验观察到，急性烫伤和休克打击可导致肠腔内LPS移位，并明显上调主要脏器LBP/CD14mRNA广泛表达，腹腔巨噬细胞基因表达亦显著增强。早期拮抗肠源性内毒素移位，能明显抑制LBP/CD14 mRNA表达强度和减轻多器官功能损害。临床前瞻性观察显示，严重多发伤和休克早期血浆LBP水平即迅速升高，大面积烧伤后1周患者血清可溶性CD14（sCD14）含量亦明显上升，其中以并发脓毒症和MODS者改变尤为显著。这些资料提示，肠源性内毒素经上调的LBP/CD14系统介导机体广泛性炎症反应，在创伤后MODS发病中具有重要作用。据此，我们提出了创伤后多脏器损害发病机制中的内毒素增敏假说，并针对该增敏效应进一步开展早期干预的研究，初步动物实验取得了良好的防治效果。

然而，由于CD14本身是一种膜锚蛋白（缺乏跨膜区和胞内区），不能直接介导跨膜信号转导，因此有关CD14参与的信号转导途径仍有待澄清。近年来研究揭示，TLR跨膜蛋白可能作为信号转导的受体参与了多种致病因子的信号转导过程，其中TLR2和TLR4的作用尤为显著。除单核-巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞外，LPS激活内皮细胞的受体机制研究取得了明显进展。研究证实，人内皮细胞亦能表达TLR4 mRNA和TLR4蛋白，LPS能明显上调其表达水平，并呈时间和剂量依赖性。转染TLR4的功能突变体和运用抗人TLR4抗体后，LPS对内皮细胞激活效应明显减弱，表现为核因子（nuclear factor, NF）-κB活性明显降低，说明TLR4在LPS对内皮细胞激活效应中具有重要地位，可能为内皮细胞上LPS作用的受体／信号转导分子。在严重腹腔感染所致脓毒症模型中观察到，TLR2及TLR4广泛分布于肝、肺、肾及小肠等组织，感染因素可明显上调机体主要脏器TLR2及TLR4 mRNA的表达，组织TLR mRNA表达参与了多器官功能损害的发病过程，其中以TLR2的作用尤为明显。脓毒症早期应用LPS拮抗剂干预有助于下调TLR mRNA表达、减少促炎介质释放和促进抗炎介质产生，防止多器官损害的发生与发展。

LPS-LBP复合物与细胞表面CD14/TLR受体结合，通过细胞信号传导机制将信号从受体传导到细胞核。目前已证实，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、Janus激酶／信号转导和转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT）、NF-κB等均与受体的活化有关。体外观察表明，LPS、金葡菌外毒素等均可引起免疫与炎症细胞内上述通路的活化，在细胞生理和病理反应中发挥关键调控作用。人们认识到MAPK通路参与了脓毒症和脓毒性休克时多种细胞的活化过程，其中特别强调p38 MAPK通路在诱导单核-巨噬细胞反应及组织诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）表达中的重要作用，并进一步探讨了创伤后主要炎症细胞内MAPK通路对体内抗炎与致炎反应的特异性调控效应，以及与其他信号通路间的交会作用（cross-talk）。另一方面，JAK/STAT通路活化与感染时急性组织损害和休克发生等密切相关，金葡菌攻击早期抑制JAK/STAT通路活化有助于抑制致炎细胞因子的产生，并减轻多器官损害。此外，细菌内、外毒素均可诱导创伤脓毒症组织JAK/STAT的特异性内源抑制物——细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling, SOCS）活化，且不同亚型介导的抗炎／致炎反应具有明显组织差异性，说明JAK/STAT和SOCS环路是调控炎症反应平衡的重要信号转导机制之一。

4．炎症平衡失调与细胞凋亡及免疫麻痹

近年来，人们逐步认识到脓毒症并非都由病原体及其毒素直接损害所致，宿主自身应答在疾病自然病程中扮演了重要角色。一般认为，机体对感染和损伤的原发反应是失控性过度炎症反应。但正常的应激反应是机体抗炎机制激活的结果，免疫细胞和细胞因子既有致病作用又有保护效应，若完全阻断这些介质反而可能有害。有研究为脓毒症存在原发性低免疫反应提供了证据，发现脓毒症患者在发病初始阶段就存在大量T细胞凋亡和明显T细胞免疫功能抑制现象。据报道，大手术后并发脓毒症与患者外周血单核细胞产生促炎／抗炎细胞因子功能缺陷有关，脓毒症患者能否生存与炎症反应而不是抗炎反应的恢复相关。由此推测，脓毒症病程是渐进的序贯反应，以炎症反应开始，随即呈现免疫抑制，免疫功能障碍是对脓毒症的原发反应而不是继发性代偿反应。

脓毒症状态下免疫障碍特征主要为丧失迟发性过敏反应、不能清除病原体、易患医院性感染。脓毒症患者抗炎治疗失败在于不能把握疾病规律，在脓毒症初始阶段以促炎细胞因子增加为主，随着病程的持续，机体将同时或相继表现为抗炎为主的免疫抑制状态，因为脓毒症患者外周血单核细胞在内毒素刺激后产生的TNF-α或IL-1β比健康人少得多。另外，脓毒症时应用IFN-γ可逆转免疫抑制状况，恢复单核-巨噬细胞产生TNF-α的能力，提高生存率。脓毒症免疫紊乱的机制主要包括两个方面。

（1）促炎介质向抗炎细胞因子漂移：CD4＋ T淋巴细胞活化后分泌两类相互拮抗的细胞因子，其中分泌致炎细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-2的为Th1细胞，分泌抗炎细胞因子如IL-4、IL-10的为Th2细胞。目前，CD4＋ T淋巴细胞发生Th1或Th2反应的决定因素尚未完全搞清楚，但可能受病原体的种类、细菌疫苗体积大小和感染部位等因素影响。烧伤或创伤患者外周血单核细胞产生Th1类细胞因子减少，Th2类细胞因子增加，若单核细胞Th2类细胞因子出现逆转则脓毒症患者生存率增加，若IL-10水平居高不下多预示着预后不良。

（2）细胞凋亡与免疫麻痹：免疫麻痹又称免疫无反应性，T细胞对特异抗原刺激不发生反应性增殖或分泌细胞因子。例如，在一组致死性腹膜炎患者中观察到T细胞亚型Th1功能减弱且不伴有Th2类细胞因子产生增加，此即免疫麻痹。通常烧伤或创伤患者外周血Th细胞数量减少，即使存活的Th细胞也多表现为免疫麻痹。T细胞增殖和细胞因子分泌缺陷与病死率相关。

在探索脓毒症发生机制过程中，人们渐渐认识到机体并非一直处于促炎状态，免疫功能紊乱与大量淋巴细胞凋亡及免疫受抑状态密切相关。研究表明，免疫系统时刻发生着凋亡，它在维持免疫稳态和自身免疫耐受方面起着决定性作用，如胸腺细胞的选择、生发中心的发育、杀伤细胞对靶细胞的杀伤，以及免疫应答结束后效应细胞的清除等都是通过凋亡来实现的。因此，凋亡机制紊乱就会引起自身免疫性疾病。业已明确，在动物和人类脓毒症中，大量CD4＋ T淋巴细胞和B淋巴细胞发生了凋亡，而非致死性烧伤小鼠3h后，同样也观察到小鼠脾脏、胸腺和小肠内淋巴细胞凋亡明显增加。严重脓毒症时CD4＋ T细胞和滤泡树突状细胞缺失将是灾难性的，因为B细胞、CD4＋ T细胞和滤泡树突状细胞的消失预示着抗体产生、巨噬细胞活化和抗原提呈功能丧失。

许多资料提示，淋巴细胞凋亡与免疫功能障碍密切相关，抑制淋巴细胞凋亡将有助于改善机体免疫功能，进而提高生存率。另外，通过对T细胞凋亡机制和调控的研究，应用死亡因子特异性抗体中和循环中凋亡诱导物或抑制凋亡信号转导途径中半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific protease，caspase）表达，可达到抑制特异性T细胞亚群凋亡的目的。

5．“晚期介质”——高迁移率族蛋白B1

既往普遍认为，“早期”致炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1等）是引起机体失控性炎症反应与组织损害的关键介质。晚近的研究发现，高迁移率族蛋白B1 （high mobility group box-1 protein,HMGB1）可能作为新的“晚期”炎症因子参与了内／外毒素的致病过程。HMGB是一大类富含电荷的低相对分子质量核蛋白，其中HMGB1/2家族含量最为丰富，细胞内外均有HMGB1表达。在细胞核内，HMGB 1与DNA复制、细胞分化及基因表达的调控等多种细胞生命活动密切相关。HMGB1被分泌至细胞外后，还可能作为新的重要炎症因子介导脓毒症和组织损害的发病过程。

动物实验证实，严重烫伤和腹腔感染后6～24h肝、肺及小肠组织HMGB1基因表达显著增多，且一直持续至伤后72h，局部组织HMGB1诱生与LPS介导器官功能损害关系密切。同样，金葡菌感染所致脓毒症时，主要组织HMGB1 mRNA表达亦明显增加，至24h仍维持于较高水平。这一动力学特点与TNF-α和IL-1β等早期细胞因子明显不同，证实革兰阴性或阳性菌脓毒症时，组织HMGB1基因表达均增高较晚，并持续时间较长。有资料证实，给小鼠腹腔注射纯化的重组HMGB1可出现脓毒症样表现，较大剂量HMGB1攻击则导致动物死亡。上述结果表明，HMGB1本身即可介导动物一系列病理生理效应，甚至死亡。临床观察显示，严重创伤、脓毒症患者血清HMGB1水平显著增高，其改变与脓毒症的发生、发展过程关系密切。进一步研究发现，严重腹腔感染后给予HMGB1抑制剂——正丁酸钠治疗可有效降低肝、肺、肾及小肠等组织HMGB1 mRNA表达，并显著改善肝、肾、心功能及减轻肺组织炎症反应。尤其值得注意的是，正丁酸钠干预可显著降低严重脓毒症动物1～6d的病死率，动物预后得以明显改善。初步说明脓毒症早期应用正丁酸钠治疗有助于减轻HMGB1等炎症介质的过量表达，从而抑制机体的过度炎症反应，提高动物存活率，提示针对HMGB1这一潜在“晚期”细胞因子进行干预，可能有助于脓毒症及MODS的防治。

近年来，我们通过系列动物实验与临床观察，并结合体内和体外试验研究HMGB1对T细胞、树突状细胞和巨噬细胞免疫功能的影响及其与严重创伤后细胞免疫功能障碍的关系。结果证实，严重烧伤、创伤后机体主要组织HMGB1表达广泛、增高较晚，且持续时间较长，HMGB1可显著影响T淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞免疫功能，并与脓毒症所致多器官损害密切相关。提示HMGB1不仅是体内重要的晚期促炎因子，而且与机体细胞免疫功能紊乱有关，HMGB1很可能是介导创伤脓毒症病理过程中失控性炎症反应和免疫功能障碍的重要调节因子。通过对HMGB1进行干预的研究，将为寻求调节严重烧伤、创伤后炎症反应与免疫应答过程提供新思路。

6．凝血功能障碍

凝血系统对脓毒症的发病过程具有重要影响，它与炎症反应相互促进，共同构成脓毒症发生、发展中的关键因素。抑制异常凝血反应可以影响炎症和脓毒症的病理进程，具有一定的治疗效果，但是，单一抑制凝血过程并不能有效防治脓毒症，只有同时针对抗凝和抗炎环节进行干预才能在临床上取得理想的疗效。业已明确，脓毒症主要是由凝血活化、炎症反应及纤溶抑制相互作用形成的级联反应过程，其中凝血活化是脓毒症发病的重要环节。脓毒症时炎症反应对凝血系统有显著影响，可激活凝血系统；同时，生理性抗凝机制的抑制和下调纤维蛋白溶解，使血液处于高凝状态，微血管内微血栓形成，造成微血管栓塞、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC），进一步发展可诱发严重脓毒症及脓毒性休克。

内皮细胞作为凝血和炎症相互作用的“桥梁”，脓毒症状态下炎症因子可诱导其表达组织因子，激活外源性凝血途径；内皮细胞也可在凝血酶、纤维蛋白的诱导下表达黏附分子，释放炎症介质和趋化因子，进一步放大炎症反应。因此，内皮细胞的损害可促进脓毒症的发生与发展，如何保护内皮细胞并调节其功能对脓毒症的临床治疗具有重要意义。

信号转导通路是凝血与炎症相互影响的病理生理基础，体内凝血和炎症相互影响，可促进脓毒症的发展；抗凝物有可能通过影响炎症反应的信号转导途径调控炎症因子的产生，如NF-κB、p38 MAPK信号通路。研究发现，活化蛋白C（activated protein C, APC）能影响NF-κB的活性，而p38信号转导通路在凝血酶诱导内皮细胞表达趋化因子和激活白细胞的过程中发挥重要作用。

7．神经-内分泌-免疫网络

神经系统在机体炎症反应及脓毒症的发展中具有重要意义。脓毒症早期，神经系统即将炎症信息迅速传递到中枢神经，从而通过调节内分泌系统、免疫系统等影响脓毒症的病理过程。近年来的研究表明，神经系统本身也可通过神经介质直接参与调节脓毒症的发生与发展，这为脓毒症的防治提供了新思路。

下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic- pituitary-adrenal, HPA）轴是脓毒症时神经系统重要的抗炎途径，HPA轴如果遭到破坏或功能不足，可促进脓毒症的发生和发展。已证实，外周应用LPS和IL-1β即可通过体液途径或迷走神经等激活HPA轴。HPA轴活化后，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, CRH），CRH则进一步促进脑垂体分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH），ACTH通过血循环到达肾上腺皮质，促使其释放盐皮质激素和糖皮质激素，进而调控机体炎症反应和脓毒症病理生理过程。

交感神经在人体内广泛分布于内脏和所有淋巴器官，是脓毒症时仅次于HPA轴的神经调控机制之一，通过其末梢分泌去甲肾上腺素影响免疫系统。肾上腺髓质在交感神经作用下可分泌肾上腺素，去甲肾上腺素和肾上腺素都属于儿茶酚胺类物质，刺激交感神经可使血中儿茶酚胺浓度明显升高。近年来研究发现，迷走神经传出支通过抑制TNF-α生成降低脓毒性休克的发生率，而乙酰胆碱是迷走神经主要的神经介质，Tracey将这种抗炎机制称之为“胆碱能抗炎途径”。迷走神经是重要的副交感神经，其纤维广泛分布于拥有网状内皮系统的器官，如肝、肺、脾、肾和肠等。有资料显示，通过电刺激迷走神经传出支激活胆碱能抗炎途径可抑制内毒素血症时肝、脾、心等组织TNF-α合成并降低血清中TNF-α浓度，减少脓毒性休克的发生率。迷走神经切除后显著提高了炎症刺激下TNF-α合成与释放，增强内毒素对动物的致死性。上述资料说明胆碱能抗炎途径可特异性抑制局部炎症，利用脓毒症的神经调节机制来探讨其防治策略是一个较新的研究领域。

许多研究表明，脓毒症涉及机体多个系统功能改变，不仅仅与炎症失控相关，还牵涉到神经系统、内分泌调节、免疫系统、凝血系统等以及它们之间的相互作用。内分泌系统是其中关键的影响因素之一，对神经系统、免疫系统等具有广泛而重要的调控作用。脓毒症时机体高代谢、神经调节、免疫功能变化、炎症反应失控以及心血管系统等改变都与内分泌系统的调节密不可分。内分泌系统好似机体各系统的动员者、组织者及协调者，在脓毒症的发生与发展中扮演着重要角色。因此，通过调节内分泌系统功能可以间接地对机体其他方面进行调控，从而达到治疗脓毒症的目的。这是从整体的观点出发治疗脓毒症的新策略，与以往单一调控某条信号通路、某种介质的治疗思路相比，可能更有效、实用和经济，具有潜在的应用价值。

业已明确，人的机体是一个复杂、协同的整体。脓毒症是机体的“非常时期”，在此“非常时期”，包括内分泌在内各个系统发生相应的变化，以确保机体成功承受打击。目前研究认为，应更多地从整体的角度去看待机体的病理生理变化，区分机体有益的反射性调节和紊乱的错误行为，区分机体反应变化的“过度”与“不足”，以期对机体内的反应进行正确的引导，使之顺利地完成对某一应激打击的反应过程，尽快达到新的平衡。如果忽视了机体的“需要”，不分时机地单一针对某一方面进行调控，有可能破坏了机体自身反应机制，导致出现新的人为紊乱，无异于揠苗助长，结果适得其反。