第二节 药物的理化性质与药效的关系

药物的理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、表面活性等，对药效影响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系数和解离度。

结构非特异性药物的生物活性主要受理化性质影响。药物呈现生物活性的基本条件是要到达其作用的生物靶点并且在作用部位达到有效浓度，而药物到达生物靶点部位必须通过生物膜转运，其通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定。一定剂量的药物经吸收进入血液中的量和速率，在各个器官体液中分布的浓度，代谢转化量和速率以及排泄的方式、途径和速率，构成了机体在时空上对药物的作用和处置。通常以生物利用度和药代动力学参数来进行描述。一个药物结构的改变而引起疗效的差异，很可能与影响这一体内药物动力学过程有关。

一、溶解度和脂水分配系数对药效的影响

水是生物系统的基本溶剂，药物要转运扩散至血液或体液，需要有一定的水溶性（又称亲水性）。而药物要通过脂质的生物膜，又需要有一定的脂溶性（又称亲脂性）。过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收。

药物的脂溶性和水溶性的相对大小可以用脂水分配系数P表示，P是药物分配达到平衡时在有机相中的浓度（c₀）和水相中的浓度（c_w）之比，即

P值可以表示药物脂溶性的大小，P值越大，脂溶性越大，由于P的数值较大，常用其对数lgP表示。

药物在转运扩散至血液时，需要有一定的亲水性，而通过脂质的生物膜时，需要有一定的脂溶性，各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求，如作用于中枢神经系统的药物，需通过血—脑脊液屏障，因此需要有较高的脂溶性。因此，脂水分配系数应在一定的范围内才能显示最好的药效。

药物化学结构的改变对药物脂水分配系数影响显著。当药物分子中引入烷基、卤素原子、芳环、酯基等时，可以增加药物的脂溶性。反之，如引入亲水性的—COOH、—OH、—NH₂等极性基团时，则会增加水溶性。

二、解离度对生物活性的影响

有机药物多数具有弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解离。药物的解离度取决于解离常数pK_a和介质的pH。以羧酸和含胺类化合物为酸碱药物代表，pK_a的计算方法如下：

酸性药物：

碱性药物：

解离度对药物活性的影响主要表现在对药物吸收、转运和对药物—受体相互作用的影响。由于多数药物呈弱酸或弱碱性，在体液中可部分解离，其离子型和分子型按一定比例达到平衡。通常药物以未解离的分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水相介质中解离成离子型再起作用。如果药物的生物活性主要是由离子型产生的，则活性随着药物解离度的增加而增加。如果药物的生物活性主要是由非离子型产生的，则随着药物解离度的增加，生物活性降低。因此，药物应有适宜的解离度才能显示最好的药效。

胃肠道的pH值从胃部的pH大约为1到十二指肠部位的pH大约为5，然后持续增加，根据解离常数可计算出药物在胃肠道各部位的离子型和分子型的比率，这就决定了药物在各部位的吸收情况和给药形式。

药物化学结构的部分改变，有时会对药物解离常数产生较大的影响，从而影响其生物活性。临床上一方面可以利用改变药物的解离度降低药物的毒副作用。如在药物结构中引入季铵基团，增大解离度，使其难以通过血脑屏障，可以达到减少药物对中枢神经系统不良反应的目的。另一方面可以利用改变药物的解离度决定其吸收和作用部位。