第三节 药物的结构因素与药效的关系

结构特异性药物一般与受体结合，形成复合物才能产生特定的药理作用，其活性主要取决于药物与受体的结合力，即化学结构本身。影响药物与受体结合的因素有电子云密度、官能团、键合特性、分子大小及立体因素等。

一、药物的电子云密度对药效的影响

受体大多数是蛋白质，蛋白质由氨基酸经肽键结合而成，除肽键外，氨基酸上有各种极性基团，其电子云密度分布是不均匀的。药物的电子云密度分布也是不均匀的。若药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，有利于相互作用而结合，形成受体复合物。

机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理pH条件下多以负离子形式存在，而多数药物分子常带有吸电子基团，形成正电中心，可以和受体的负电区域形成复合物而产生药理效应。图1-3表示局部麻醉药分子与受体的结合模型。图中E为静电引力，D为偶极间作用力，V为分子间力。

在药物结构中，引入各种极性官能团，可以改变药物的电子云密度分布，从而影响药物与受体的结合，产生药效的变化。在对氨基苯甲酸酯类局麻药分子中，苯环与酯基中的羰基共轭，从而使羰基进一步极化。正、负电荷区域分别通过偶极与偶极相互作用与受体结合。若在苯环对位引入供电子基团氨基、羟基、烷基等，能增加羰基的极性，使药物与受体结合更牢固，作用时间延长，如普鲁卡因。若引入硝基、羰基等吸电子基团，则羰基的极性减小，导致与受体的结合减小，因此麻醉作用降低。如硝基苯甲酸酯。

二、官能团对药效的影响

药物的药理作用主要依赖于分子整体，但某些特定官能团的变化可使分子结构和性质发生变化，影响药物与受体的结合而影响药效。一般药物分子结构中有多种活性功能基团，每种官能团对药物性质的影响不同，对药效亦产生不同的影响，通过分析特定官能团的作用，将局部结构的改变与整体理化性质相联系，可对构效关系有更全面的认识。药物结构中常见的官能团对药效的影响见表1-2。

三、键合特性对药效的影响

药物对机体的作用可以认为是由药物和受体分子间的物理相互作用（缔合）和化学反应（成键）所引起，一般要通过共价键、氢键、范德华力、疏水键、离子键、电荷转移复合物、金属螯合作用、偶极作用等形式相互结合。因此键合特性对药效有一定的影响。药物和受体的结合有可逆和不可逆两种，除了共价键是不可逆的外，其他键合都是可逆的，且多种键合形式共存。本节主要介绍共价键、氢键和金属螯合作用对药效的影响。

1.共价键

共价键键能最大，药物和受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，除非被体内特异性的酶解可使共价键断裂，否则很难恢复原形。因而这样的药物产生的作用比较强而持久，但如有毒性，也是不可逆的。如多数抗感染药物与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，从而发挥高效和持续的治疗作用。再如烷化剂类抗肿瘤药的作用机制亦是如此。

2.氢键

氢键是药物与受体最普遍的结合方式。药物分子中的O、S、N、F等原子中的孤对电子，可以和受体上与N、O、S、F共价结合的H形成氢键。常见的氢给予体为OH、NH、SH，质子接受体主要有OH、OR、CO、NH₂、杂N原子、Cl等。氢键的键能约为共价键的1/10，但氢键的存在数量往往较多，所以对药物的理化性质和生物活性产生的影响较大。

美沙醇具有吗啡样镇痛活性，认为是由于其分子中的叔胺基与醇羟基形成氢键缔合，从而使其构象近似于吗啡样镇痛剂，如哌替啶的结构特征。

3.金属螯合作用

金属离子和提供电子的配位体可形成金属络合物，含有两个以上配基（供电基）的配位体称螯合剂。螯合物是由两个或两个以上的配位体和一个金属离子通过离子键、共价键或配位键等形成的环状结构化合物。一般五元环以上较稳定。

金属螯合作用主要用于重金属中毒的解毒、某些疾病的治疗、制剂的稳定，目前在抗肿瘤药物研究中较为活跃，常见的为铂螯合物。

四、药物的立体异构对药效的影响

药物和受体结合时，不但电性要相互适应，而且需要空间结构上的互补，药物与受体的互补程度愈大，则其特异性愈高，作用亦愈强。药物分子的构型、构象和特定基团的改变，都将影响药物和受体的互补性，从而影响药物的活性。

1.旋光异构

具有手性中心的药物称为手性药物，存在光学异构体。光学异构体分子除了旋光性不同之外，有着相同的物理性质和化学性质，但其生物活性则有几种不同的情况：作用相同但作用强度（有无或大小）不同，作用完全不同，作用方式不同等几种类型。光学异构对药理活性的影响见表1-3。

2.几何异构

药物分子中的几何异构是由于双键或脂环等刚性或半刚性结构的存在，导致分子内旋转受到限制而产生的。一般来说，几何异构体的各基团间的距离不同，如果其中一个异构体能适应受体的立体结构，则其他异构体便不能与受体相适应。因而药物活性有很大差异。如图1-4所示。

反式己烯雌酚的雌激素活性比顺式异构体强。

3.构象异构

分子内各原子或基团的空间排列因单键旋转而产生动态立体异构现象，为构象异构。自由能低的构象由于稳定，出现概率高，为优势构象。药物与受体相互作用时，能为受体识别并与受体结构互补结合的药物构象称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象。通过寻找药效构象可以确定与受体结合的情况，为新药设计提供信息。