第一节 药物的基本结构与药效的关系

药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系，简称构效关系（Structure-Activity Relationships，SAR），是药物化学的中心内容之一，也是药物化学和分子药理学长期以来所共同探讨的问题。

随着有机化学、生物化学和药理学等学科的发展、相互融合，特别是近年来分子生物学、分子药理学、量子生物化学等学科的进展，人们对机体的认识从宏观深入到微观的分子水平，促进了药物构效关系的研究。对药物和受体相互作用的探讨，以及各类药物构效关系定性和定量研究的总结，逐步阐明药物在机体内产生作用的内在联系，显示了药物的化学结构与药物作用的构效关系。这种构效关系的研究已成为现代新药研究和设计的基础。

一、药物作用的生物学基础

根据药物在体内分子水平上的作用方式，是否基本上依靠特异性化学结构的存在和排列，可把药物分成两种类型，即结构特异性药物和结构非特异性药物。

结构非特异性药物的生物活性（药理作用）主要受药物理化性质的影响，与化学结构类型有关系的较少，当结构有所改变时，对生物活性无明显影响。如全身麻醉药，从化学结构上看，有气体，相对分子质量低的烃、卤烃、醇和醚等，其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。

大多数药物属于结构特异性药物，其生物活性与化学结构密切相关，其作用与体内特定的受体的相互作用有关，药物的化学结构稍加改变，药物分子与受体的相互作用和相互匹配就会发生变化，导致药效学性质发生变化。

（一）药物作用的生物靶点

与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为药物的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生物大分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。常见药物作用的生物靶点见表1-1。

分子生物学和分子药理学等新兴学科的出现，为阐明许多生物大分子与疾病发生的关系作出了重要的贡献。合理化药物分子设计就是基于生命科学研究揭示的药物体内作用靶点的结构特征，设计药物新分子，以期发现选择性地作用于靶点的新药。

（二）药物作用的体内过程

药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程，如图1-1所示。

从图1-1可见药物在体内的过程包括吸收、分布、代谢、组织结合、在作用部位产生作用和排泄，其中每一过程都会影响药物的药效。在这些因素中，影响药物产生药效的决定因素有两个：①药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效：一个药物在分离的组织中发挥它已知的药理作用，但当体内给药时就可能无效，说明其没有达到与生物靶点相互作用的足够药物浓度。相反，一个药物在体外无效，但体内给药时就可能有效，说明它在体内经历了生物代谢活化过程。对于一个药物来说，除了要考虑它与生物靶点相互作用的许多方面之外，还要考虑药物的转运过程（吸收、分布、代谢和排泄），而转运过程又受药物理化性质的影响，因此这一因素由药物的理化性质决定，也是结构非特异性药物生物活性的决定因素；②药物和受体的相互作用：结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。这其中包括二者在立体空间上的互补，犹如钥匙和锁的关系。电荷分布上的相互匹配，通过各种化学键力的作用使二者有效地相互结合，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列药理效应。其过程如图1-2所示。

第一个决定因素概括了药物的药剂相和药代动力相的影响，第二个决定因素也称为药效相的影响。这两个因素都与药物的化学结构有密切的关系，是构效关系研究的重要内容。

二、药物的基本结构对药效的影响

在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分，称为相应类型药物的基本结构或药效结构。药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物发生药效的必需结构部分。许多类药物都可以找出其基本结构，如磺胺类药物的基本结构为对氨基苯磺酰胺。

在药物的结构改造和新药设计中，基本结构不能改变，只能在非基本结构部分加以变化，以保证其衍生物既保持原有药物的作用，又具有各自特点。

如在确定磺胺类药物的基本结构后，用杂环取代N₁上的氢，可使药物活性增强，制成了一系列各有特点的磺胺类药物。