第六节　进行性多灶性白质脑病

【概述】

进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是由乳头多瘤空泡病毒（polyomavirus JCV）感染少突胶质细胞为主要特征的致命性中枢神经系统疾病。多发生于免疫功能低下的人群，例如肿瘤及慢性免疫缺陷状态的患者，约85%的PML继发于艾滋病（AIDS），以及器官移植或因其他原因服用免疫抑制剂的患者。JCV感染后出现小灶性、多发脱髓鞘病灶，可融合成片，病变多位于白质也可累及皮质。PML的临床表现常不典型，免疫受损的患者如有孤立性白质疾病的临床和影像学证据应考虑PML的可能。

【临床表现】

临床表现呈多样性。PML首发的突出表现是持续数日或数周的人格改变和智能损害，常见症状包括肢体无力、认知障碍、言语能力障碍、视觉损害、肢体不协调、进展性精神异常、意识模糊及痴呆，也可出现癫痫发作或头痛及感觉症状。视觉损害通常表现为象限盲、偏盲，病变为视辐射或视皮质，视神经及脊髓病变较少。癫痫发作是皮质病变而非白质病变的典型症状。轻瘫或瘫痪、共济失调、步态异常作为最常见的症状，有助于PML的诊断。

临床常分为以下几型：

1.典型PML

最常见的临床表现为亚急性偏瘫、偏身感觉障碍、视觉受累、失语、共济失调、意识模糊乃至痴呆，一般不伴发热症状。典型PML病变往往累及双侧大脑半球，呈多发非对称性融合分布，但也可表现为单侧甚至孤立性病灶。幕上病灶常源于血流最丰富的皮质下白质，状似贝壳，顶叶最常受累，其次是额叶，较少波及内囊、外囊及胼胝体；幕下白质病灶则主要位于小脑中脚邻近的脑桥和小脑，有时脑桥病变会蔓延至中脑和/或延髓。孤立性小脑白质或延髓白质病变较少见。典型PML脊髓受累罕见，主要累及脊髓白质纤维束，几乎不影响视神经。同时，典型PML还可累及丘脑和基底节等灰质结构，此类患者预后不良。

2.炎症型PML

当JC病毒重新激活或PML在某些情况下进展时可伴有明显的炎性反应，称为炎症型PML（inflammatory PML，iPML）。发生炎症型PML的患者一般有两种情况：最常见的是接受高效抗反转录病毒治疗的AIDS患者；另一种则为不合并AIDS患者，多预后不良。

3.PML相关免疫重建炎症综合征

狭义的免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）系指接受高效抗反转录病毒治疗的AIDS患者，在其体内HIV-1水平下降、CD4+T细胞数量增加的情况下，由非新发机会感染、非新发获得性感染或非药物毒性因素导致的炎性反应，其中约23%发生于合并PML的AIDS患者。

4.JCV小脑颗粒细胞神经元神经病

尽管典型PML和炎症型PML患者常有小脑中脚、脑桥和/或小脑半球等颅后凹结构受累，但JCV小脑颗粒细胞神经元神经病（JCV granular cell neuronopathy，JCVGCN）却是一类单独的疾病类型，其主要病理学表现为JC病毒感染小脑颗粒细胞，而少突胶质细胞不受累；因此，患者仅有小脑症状，包括共济失调及构音障碍。

5.JCV脑膜炎

临床表与脑膜受累症状相符，包括头痛、恶心、颈项强直及复视；MRI无多灶性白质脱髓鞘病变，可仅表现为轻度脑室扩张。

6.JCV脑病

仅有高级皮质功能障碍，而未合并局灶性神经功能缺陷病例。

【诊断要点】

1.辅助检查

生化检查及脑脊液检查一般正常。脑电图可有弥漫性或局灶性慢波。影像学检查：CT表现为皮质下白质或脑室旁白质单个或多数边缘不清的低密度灶，可以融合，但无占位效应，也不强化。MRI检查病变可累及整个大脑半球，占位效应少见。病变部位常见于脑室旁区域、额叶皮质下和顶枕部白质，其次为脑干、小脑、丘脑、基底核，胼胝体、颈髓和胸髓也可见到。典型病变多局限于皮质下“U”形纤维区域，深部及脑室周围白质较少受累是典型PML的特征性表现，与AIDS脑病及其他脑白质病表现不同。

2.诊断标准

肿瘤或慢性免疫缺陷状态（AIDS、白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、慢性肉芽肿性疾病）者、器官移植者、自身免疫性疾病或其他病因应用免疫抑制剂者，若出现神经、精神系统症状，且脑脊液JCV-PCR阳性，有助于PML临床诊断。

PML的确诊有赖于组织病理学证实。对于不能施行脑活检者，确诊PML需具备以下3点：①持续存在的典型PML临床症状；②脑脊液JCV-DNA阳性；③典型的PML影像学表现。血液或尿液JC病毒阳性无诊断价值。如果仅有典型PML的影像学及临床表现而无JC病毒存在证据，则只能诊断为疑似PML。当临床高度怀疑PML而多次普通PCR不能检测到JCV-DNA时，应尝试采用针对不同JCV基因的PCR引物（尤其是针对相对保守的TAg基因的引物）、实时定量PCR乃至脑活检。

3.鉴别诊断

包括AIDS痴呆综合征、AIDS合并机会性感染、巨细胞病毒脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、淋巴瘤、抗NMDA受体脑炎、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、多发性皮质下梗死、常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）及中枢神经系统血管炎等。

【治疗原则】

目前尚无有效针对JCV的特异性抗病毒药物或治疗方法。对合并HIV的患者，高效抗反转录病毒治疗为最佳选择；不伴HIV且临床状况允许的患者，应避免应用免疫抑制类药物如激素、那他珠单抗等。

已有报道PML可能与某些新型免疫调节剂及化疗药物有一定关系，如那他珠单克隆抗体（natalizumab）、利妥昔单克隆抗体（rituximab）、依法珠单克隆抗体（efalizumab）、卡铂联合吉西他滨化疗、硼替佐米等，一旦发生PML应立即停用上述药物，并联合血浆置换或色氨酸免疫吸附柱等治疗。

本病预后差，多数病例于起病后6～12个月内死亡。

（王佳伟　赵　钢）

参考文献

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