卡马西平（carbamazepine）又称得利多，是一种三环类抗抑郁药的亚氨基芪类化学衍生物，它能降低钠和钾通道的传导，由于离子导电的阻滞具有频率依赖的特点，卡马西平能抑制A _δ及C纤维的自发放电及神经细胞的过度兴奋状况，但不影响运动及感觉神经的正常传导。其可能是通过作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）B受体而产生镇痛效应，并与调节钙通道有关。另外，体外研究还发现，卡马西平还能拮抗中枢神经系统腺嘌呤核苷受体A ₁及A ₂的活性。

卡马西平口服给药后通常4～8h达到血药峰浓度，半衰期为10～20h，生物利用度大约为58%～85%，血浆蛋白结合率约为76%，但随血浆α-L-酸糖蛋白浓度而变化。卡马西平的生物转化有40%经环氧化作用实现，25%经羟基化作用，15%经糖脂化作用，5%经硫化作用。卡马西平通过细胞色素P4503A4，以自身诱导方式进行代谢（卡马西平在长期服药后会诱发自身代谢），这种自身代谢作用能增加清除率，缩短半衰期及降低血浆浓度。卡马西平能和多种药物尤其是其他抗惊厥药发生药物反应。卡马西平的初始剂量通常是100mg，每日2次，随后根据疼痛控制情况每日增加剂量达最佳疗效，直至400mg，每日2～3次，建议每日最大剂量不超过1 200mg。

有3个随机、双盲、交叉设计试验证实卡马西平治疗三叉神经痛时要明显优于安慰剂。大量的非盲试验和病例报告也都支持卡马西平用于三叉神经痛的有效性。荟萃分析显示卡马西平用于治疗三叉神经痛时NNT达到2.6。另有3个双盲试验将其他药物与卡马西平作了比较，Vilming等人在一项为期3w的试验中发现，卡马西平的疗效要优于α ₂受体激动剂替扎尼定。Lindstrom和Lindblom在一项为期4w的试验中也报道，卡马西平在镇痛方面能和抗心律失常药妥卡尼产生同样的效果。在由Lechin等人实施的一项59例患者参与的试验中还发现，卡马西平的疗效要差于抗精神病药匹莫齐特，但匹莫齐特却有高达83%的可能会产生令人难以接受的副作用。

两项随机、双盲、交叉试验也证实卡马西平治疗糖尿病神经痛时明显优于安慰剂。另一项随机、双盲试验发现卡马西平与去甲替林复合氟奋乃静这两种疗法在治疗糖尿病神经痛时都有显著的疗效，但两种疗法之间比较并无差异。荟萃分析也显示卡马西平用于治疗糖尿病神经痛时NNT达到3.3。令人奇怪的是，很少有关于卡马西平治疗带状疱疹后神经痛的试验。在一项纳入29位病例的试验中，Gerson等人发现卡马西平复合抗抑郁药氯丙米嗪治疗带状疱疹后神经痛的效果要优于经皮神经电刺激。有试验表明卡马西平治疗脑卒中后中枢痛的效果并不比安慰剂强。还有一些卡马西平治疗其他各种类型疼痛的病例报告，但这都有待于大规模的对照试验来证实其结论。

70%的患者在服用卡马西平后会发生一些副作用，最常见的副作用包括嗜睡、头晕和共济失调，然而这仅仅造成约7%的患者退出治疗。因此，我们建议要逐步滴定药物的剂量，以便将副作用降到最低。皮疹有时也可能发生，严重者如Stevens-Johnson综合征，但这相当少见。值得关注的是血液学方面的副作用，如粒白细胞缺乏症和再生障碍性贫血，但发生的概率也相当罕见（1∶15 000暴露剂量）。通常的经验是建议长期服用卡马西平的患者每隔6个月做1次血液方面检查。

总之，卡马西平用于治疗三叉神经痛的NNT为2.6，治疗糖尿病神经痛的NNT为3.3，它们的疗效已被确认，但用于其他类型的神经源性疼痛还有待于进一步证实。

奥卡西平（oxcarbazepine）又称确乐多，是卡马西平的10-酮基衍生物。奥卡西平作用机制主要是通过阻滞脑细胞电压依赖性钠通道，从而稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元重复放电，减少神经冲动的突触传递。此外，有证据表明奥卡西平还能通过阻滞钾和N型钙通道而起作用。

奥卡西平与血浆蛋白的结合率为50%，奥卡西平在肝脏中快速代谢为具有活性的10-OH奥卡西平，其半衰期为8～10h，大部分10-羟基奥卡西平以原型经尿液排出，在肝脏以糖脂化作用代谢，不存在自身诱导作用。与卡马西平相比，奥卡西平有更少的药物间相互作用，较少的蛋白结合率和更好的药动学线性关系。奥卡西平的常用剂量通常从每日150mg开始，通常用法是每日2次，每隔1周增加150mg，直至每日1 800mg。

一些试验已证实奥卡西平能有效治疗三叉神经痛，这也被一些针对奥卡西平与卡马西平的双盲对照试验所支持。在一项随机、双盲、交叉试验中，Lindstrom等研究者将每日口服奥卡西平900～2 100mg与每日口服卡马西平400～1 200mg以治疗三叉神经痛进行对照比较，结果发现两种药物有相同的治疗效果。Beydoun等人在一项多中心、双盲、随机试验中，对比了奥卡西平与卡马西平治疗三叉神经痛的疗效及药物耐受性，结果发现奥卡西平的疗效与卡马西平相似，但却具有更少的副作用，如头晕、疲乏和共济失调等，因此有更高的耐受性，有62%的患者接受奥卡西平而只有48%患者接受卡马西平治疗。

与卡马西平比较，奥卡西平还具有以下几个优点：①奥卡西平由于化学结构上的原因，患者更少或几乎罕见发生皮疹或过敏反应；②奥卡西平不会引起严重的血液和肝脏方面的特异质反应，因此在使用过程中，不需常规监测血液及肝功能；③奥卡西平具有可预测的线性药动学和极少的药物间相互反应，因此可允许每日2次的给药方案以及与其他药物复合的联合治疗；④奥卡西平不会自动诱导自身代谢，因此在滴定和调整药物剂量时比较简便。由于奥卡西平具有更少的副作用，因此它被建议为除了卡马西平外能治疗三叉神经痛的一个可供选择的药物。一些专家认为，如果不是出于经济上的考虑，奥卡西平是一个能治疗三叉神经痛而且疗效要优于卡马西平的一线药物。

Beydoun等人在一项开放的、为期9周、共有30位糖尿病神经痛患者参与的试验中证实，奥卡西平在平均剂量814mg/d（150～1 200mg/d）时能显著改善疼痛评分，视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）从基础值66.3分降到了治疗结束时的34.3分。同时，麦吉尔疼痛评分（McGill）和SF-36生活质量评分也有显著改善。Dogra等人在随后的一项为期16周，146位糖尿病神经痛患者参与的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中报道，与安慰剂组比较，奥卡西平治疗组患者VAS评分有显著降低（ p = 0.01），大多数患者反映在治疗末期疼痛的缓解超过50%以上，NNT达到了6.0。这项研究最后还指出，治疗糖尿病神经痛时，单纯使用奥卡西平能产生有意义的临床治疗效果。

奥卡西平还能用于治疗带状疱疹后神经痛。在一项共有24例对加巴喷丁和卡马西平治疗无效的难治性带状疱疹后神经痛患者参与的开放试验中，Criscuolo等人指出，每日应用奥卡西平900mg维持剂量能显著降低VAS评分，平均可减少5.3分（ p < 0.000 1），治疗8周后生活质量也有显著的改善。最值得关注的是，奥卡西平还能减少异常性疼痛，治疗的最快起效时间通常在用药1周以后。还有一些开放试验将奥卡西平用于治疗其他神经源性疼痛。Royal等人采用奥卡西平治疗了18例对加巴喷丁治疗无效的复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）的患者，结果表明每日服用奥卡西平150～2 000mg能显著将其VAS评分从7.4分降低至3.3分，McGill的SF评分从28.1分降低至9.3分，恶心、头痛等副作用也有很好的耐受性，便秘的发生率为22%。Ward等人在另一项开放试验中报道，18例用加巴喷丁难以控制的根性神经痛患者，在每日口服奥卡西平150～900mg后，83%的患者有极好的镇痛效果，主要的副作用有恶心、头晕和头痛，但反应较轻，通常都能忍受。在意大利开展的一项有136例各种神经源性疼痛患者参与的多中心开放试验中发现，在用奥卡西平（150～1 800mg/d）治疗8周后，VAS评分平均从77.13分降低至38.41分，最常见的副作用有嗜睡、眩晕、震颤、体重增加、水肿和恶心，但这些患者都能很好地耐受。奥卡西平与卡马西平可能存在交叉过敏，发生率为25%～30%。因此，对卡马西平有过敏反应的患者，在应用奥卡西平时必须谨慎。

总的来说，奥卡西平是一个与卡马西平相类似的药物，很多可信的数据支持它能有效地用于治疗三叉神经痛和糖尿病神经痛，它比卡马西平有更多的优点，因为它具有更少的副作用和更好的药动学特点。奥卡西平对其他神经源性疼痛的治疗也充满前景，尤其是对异常性疼痛，甚至对加巴喷丁和卡马西平治疗无效的难治性疼痛，然而这需要大规模的对照试验来验证。

苯妥英钠（phenytoin sodium）又称大仑丁，为乙内酰脲类抗惊厥药，其抗神经痛作用机制尚未阐明，可能是作用于中枢神经系统，降低突触传递或降低引起神经元放电的短暂刺激的综合作用。1942年，Bergouignan报道将苯妥英钠用来治疗三叉神经痛时，苯妥英钠是当时被发现能治疗神经源性疼痛的第一个抗惊厥药。苯妥英钠口服给药吸收缓慢，在给药4～12h后达血药峰浓度，有效血药浓度为10～20mg/L。蛋白结合率高达88%～92%。本药主要在肝脏（约70%）代谢，代谢物无药理活性，主要为羟基苯妥英。苯妥英钠的消除半衰期为7～24h，它易与其他药物发生相互作用。由于苯妥英钠药动学易变，需要经常监测其血浆浓度，因此给苯妥英钠的使用带来了某些不便。通常苯妥英钠开始剂量为100mg，每日3次，或缓释胶囊每日300mg。

已有5个随机临床试验公开发表了苯妥英钠在疼痛治疗中的应用，其中两个是用于糖尿病神经痛，但结果有争论。Saudek等人在一项交叉试验中用苯妥英钠及安慰剂治疗30例糖尿病神经痛患者，苯妥英钠每日300mg，并根据血药浓度进行滴定，治疗23w后发现两组结果没有差异。而在一项与上述实验设计相同的研究中，Chaddagn与Mathur发现，苯妥英钠治疗两周后有74%的患者疼痛有中等程度的改善，而安慰剂组只有26%的患者疼痛有中等程度的改善。McQuay等人所作的荟萃分析表明苯妥英钠用于糖尿病神经痛的NNT为2.1。Yajnik等人在一项双盲平行组试验中，将每日应用苯妥英钠200mg复合丁丙诺啡0.4mg与单独使用两种药物进行分组比较，结果发现复合组的疗效要优于单独使用这两种药物。McCleane在一项有20例不同类型的神经源性疼痛患者参与的随机安慰剂对照研究中发现，静脉输注苯妥英钠15mg/kg，连续输注5d后能显著减轻闪电样发作的神经性疼痛尤其是射击样痛。在一项在健康志愿者中开展的，应用苯妥英钠、拉莫三嗪和双氢可待因治疗低温诱导的疼痛试验中，Webb和Kamali发现与安慰剂相比，每日单独应用300mg苯妥英钠能更有效地减轻这种低温诱导的疼痛。

苯妥英钠的主要副作用有共济失调、眼球震颤和言语不清等，发生率约为10%，长期用药后可能出现牙龈增生和面部毛发增多。对苯妥英钠过敏时有可能出现如Stevens-Johnson综合征等严重的皮疹症状。

总之，现有的试验证据表明，苯妥英钠对糖尿病神经痛的治疗有效，但因为它药动学易变，易与其他药物发生反应以及治疗范围狭窄，使得关于它在疼痛治疗方面作用的一些大规模试验难以开展。

加巴喷丁（gabapentin）又称诺立汀，可能是目前研究最多的治疗神经源性疼痛的抗惊厥药。由于其有一个与γ-氨基丁酸（GABA）相类似的化学结构，因此命名为加巴喷丁。然而后来人们发现加巴喷丁既不作用于GABA受体，也不作用于很多与疼痛相关的受体，如阿片受体、NMDA受体、α受体、乙酰胆碱受体及腺苷受体。目前积累的证据指出，加巴喷丁的药理作用是多方面的：在中枢神经系统中主要与突触前神经元背角电压门控N型和P/Q型-钙离子通道上的α ₂δ亚基相结合，抑制活性钙离子的兴奋串联；另外，加巴喷丁能增加中枢神经系统中GABA的容量，并且可能通过抑制α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异 唑丙酸（AMPA）受体而间接地抑制NMDA受体。加巴喷丁口服后吸收迅速，2～3h达到血浆峰浓度，其生物利用度为60%，血浆蛋白结合率小于3%。抗酸药可减少加巴喷丁从胃肠道的吸收，宜在2h前给予，加巴喷丁摄入2h后达到最大的生物利用度。血浆消除半衰期约为9h，通常在4～22h之间。该药少量在体内代谢，主要以原型经肾排泄，肾功能不全患者清除时间延长，因此在这些患者中，药物使用必须减量。

加巴喷丁容易通过血脑屏障，很少与其他药物发生相互作用。患者使用加巴喷丁时无须监测血药浓度和常规检查肝功能，即使在长期使用的情况下也如此。加巴喷丁的起始剂量为每日900mg，通常第1d 300mg，晚间服用，第2d 300mg，每日2次，第3d 300mg，每日3次，然后将这个剂量维持1w。如果治疗1w后未达到治疗效果，可以按每周增加300mg的剂量逐步递增，直至每日3 600mg，分3次服用。

1993年，FDA首先批准加巴喷丁作为抗惊厥药用于癫痫小发作的治疗，然而它用于癫痫的治疗并不普遍。自1996年起，许多病例报道了加巴喷丁能有效治疗一些神经源性疼痛如脊髓灰质炎后疼痛、反射性交感神经营养不良及复杂的神经病变，这引起了疼痛治疗专家对这个药物的莫大兴趣。一些对照研究表明，加巴喷丁对带状疱疹后神经痛和糖尿病神经痛的治疗有效，在90年代末期这些研究结果的公开发表进一步推动了加巴喷丁在神经源性疼痛中的应用。据估计，2000年美国有80%的加巴喷丁处方是用来治疗疼痛。在2002年的医疗补助计划中显示，有75%的加巴喷丁用来治疗疼痛。

两个规模较大的随机、双盲、安慰剂对照研究证实了加巴喷丁用于缓解带状疱疹后神经痛的有效性。Rowbotham等人实施的一项为期8w的多中心、双盲、随机对照试验中，共有229例带状疱疹后神经痛患者参与，加巴喷丁组113例，最后有89例完成试验；安慰剂组116例，最后有95例完成试验。研究最后发现，每日应用加巴喷丁900～3 600mg能显著降低VAS评分（治疗8w后6.3分vs治疗前4.2分， p < 0.01），而安慰剂组无明显改变（治疗8w后6.5分vs治疗前6.0分）。常见的一些副作用有嗜睡、头晕、共济失调和四肢水肿，患者多数都能耐受。在另外一项有334例带状疱疹后神经痛患者参与的为期7w的随机、双盲、安慰剂对照试验中，115例患者每日接受1 800mg加巴喷丁的治疗，另有108例患者每日接受2 400mg加巴喷丁，还有111例患者接受安慰剂治疗。结果表明，在疼痛评分和睡眠的改善方面，加巴喷丁组明显优于安慰剂组，不同剂量的加巴喷丁组间无明显不同，嗜睡和头晕等常见的副作用都能较好地耐受。有了这两个重要的试验证据以及其他一些研究结果，在2002年5月，美国FDA批准加巴喷丁作为治疗带状疱疹后神经痛的指定药物，这是获得这项批准的第一个抗惊厥药。

加巴喷丁还被验证可用于治疗糖尿病神经痛。到目前为止，最令人信服的是由Backonja等人报道的试验，在这项为期8w的随机、双盲、安慰剂对照试验中，共有165例糖尿病神经痛患者参与，其中加巴喷丁组84例，有70例完成试验；安慰剂组81例，有65例完成试验。研究发现，每日应用加巴喷丁900～3 600mg能显著地降低VAS疼痛评分（6.4分降至3.9分， p < 0.01），而安慰剂组用药后VAS由6.5分降至5.1分。在睡眠干预评分、McGill疼痛问卷、患者总体满意度评分、SF-36生活质量调查表及情绪状况评估等方面，加巴喷丁组也有明显改善。加巴喷丁最常见的副作用有头晕、嗜睡和思维混乱。在一项罕有的双盲、随机、平行试验中，Morello等人每日使用加巴喷丁900～1 800mg和阿米替林25～75mg治疗糖尿病神经痛，治疗13w后发现加巴喷丁组有53%的患者以及阿米替林组有68%的患者在疼痛方面有中等以上程度的缓解，两治疗组之间没有显著性差异，但加巴喷丁组副作用更少。

众多试验和病例报告已经证实了加巴喷丁在治疗多种神经性疼痛中的疗效。Serpell和他的同事开展了一项为期8w的双盲、随机及安慰剂对照试验，纳入的病例包括多种神经源性疼痛综合征，其中153例每日接受加巴喷丁300～2 400mg的治疗，152例接受安慰剂治疗。研究结果表明加巴喷丁组每日疼痛评分改善显著高于安慰剂组（ p < 0.05）。在总体印象评分及McGill疼痛问卷方面，加巴喷丁组与安慰剂组相比也有显著性改善。

在Levendoglu等人报道的一项为期18w的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，22例脊髓截瘫损伤后疼痛的患者接受了加巴喷丁治疗，使用剂量为平均每日1 800mg，研究发现加巴喷丁治疗后疼痛的程度及发作的频率有显著降低，生活质量指数也有明显改善。由于中枢性疼痛的治疗相当棘手，所以这项研究的结果非常有发展前景。

由于加巴喷丁具有相对较温和的副作用、良好的耐受性和已被证明的安全性（全世界已超过1 000万人服用但未发现有严重不良反应），目前加巴喷丁可用于以下各类疼痛的治疗：反射性交感神经营养不良（现称CRPS）、脊髓灰质炎后疼痛、中枢痛、脊髓损伤后疼痛、疼痛性格林-巴利综合征、多发性硬化疼痛、偏头痛防治、丛集性头痛、慢性每天性头痛、SUNCT综合征、三叉神经痛、会咽神经痛、口腔烧灼综合征、面神经痛、血透引起的瘙痒症、眶周神经痛、疼痛性Fabry疾病、糖尿病多发神经病变、周围神经病变、狼疮性外周神经病变、化疗引发的神经病变、艾滋病引发的神经病变、红斑性肢痛症、不宁腿综合征、痛肢动趾综合征、幻肢痛、带状疱疹后神经痛、腰椎术后失败综合征、开胸手术后疼痛综合征、乳房切除术后疼痛综合征、外阴痛和间质性膀胱炎性疼痛。

必须谨慎的是，以上大量的报道均是开放试验或小型的病例报告，加巴喷丁治疗各种疼痛的有效性还需要进一步大规模对照试验来验证。加巴喷丁最常见的副作用有嗜睡、头晕和恶心（发生率少于10%），可根据疗效逐渐增加加巴喷丁的剂量来使副作用降到最低。

最近有一项令人兴奋的研究是将加巴喷丁用于治疗术后疼痛。在急性伤害感受性疼痛动物模型中，如角叉菜胶诱导的疼痛，发现加巴喷丁具有抗伤害感受性疼痛的效果，这提示加巴喷丁可以用于治疗人类的急性疼痛。一些报道指出，加巴喷丁预处理或术后给药均可以减少术后疼痛和/或术后使用镇痛药物的剂量。还有一些研究表明加巴喷丁能增强阿片类药物和非甾体抗炎药物的镇痛效果。

总而言之，加巴喷丁已被证明能缓解疼痛以及改善疼痛带来的一些并发症，如睡眠障碍和生活质量下降等。加巴喷丁在治疗带状疱疹后神经痛及糖尿病神经痛时的治疗剂量为每日900～3 600mg，分3次服用。在长期服用的情况下，加巴喷丁副作用较少，能提供一个相当可靠的安全保障。加巴喷丁能用于各种类型的疼痛，这一点看上去非常有发展前景，但还需要更进一步和更好的对照试验来论证。

普瑞巴林（pregabalin）是一个3-烷基化GABA同型体，化学名为（ S）-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C ₈H ₁₇NO ₂，分子量为159.23。结构上与加巴喷丁类似。同加巴喷丁一样，它不作用于GABA受体，但它与电压门控钙通道上的α ₂δ亚基相结合，减少钙离子内流至突触前神经终板，从而减少兴奋性神经递质如谷氨酸、P物质和去甲肾上腺素从突触前膜释放，使突触后膜上被激活的受体减少，减少神经元的过度兴奋。

普瑞巴林水溶性高，脂溶性低，口服给药后能被迅速吸收，血浆达峰浓度（ C _max）的时间为1.3h，生物利用度约为90%，它的吸收不会因进食的关系而延缓。因其不与血浆蛋白结合以及很少经肝脏代谢，因此药物间相互作用很少发生，该药通过主动运输机制，可迅速透过血脑屏障，到达中枢作用靶点。消除半衰期约为6h，肾排泄是主要的清除方式，98%以原型经肾排泄，肾脏的清除与肾功能如肌酐清除率有关。肾功能衰竭患者每4h透析一次可以同时清除体内50%～60%的药物，因而能够有效清除血浆中的普瑞巴林。普瑞巴林的起始剂量为75mg，每日2次，根据治疗反应，1w内可增加到150mg，每日2次，然后逐步增加到每日450mg，最大推荐剂量为每日600mg。

普瑞巴林治疗糖尿病神经痛和带状疱疹后神经痛的对照试验已经完成。Lesser等人开展的一项为期6w的随机双盲对照试验中，共有338例糖尿病神经痛患者参与了试验，结果表明，每日服用普瑞巴林300mg和600mg对患者在疼痛、睡眠障碍、患者总体印象评分、SF-麦吉尔疼痛调查评分及SF-36健康测量评分等方面的治疗效果均明显优于对照组。在另外一项有246例糖尿病神经痛患者参与的为期6w的随机、对照、多中心研究中，Richter等人对比了两组不同剂量的普瑞巴林（每日150mg和每日600mg）与安慰剂治疗的效果，研究发现，每日应用普瑞巴林600mg（非150mg）治疗两周后能显著降低疼痛评分、改善睡眠障碍和提高SF-麦吉尔疼痛调查问卷的全部评分。另有3个对照试验报道了普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的疗效，在一项为期8w的多中心、双盲、对照及平行试验中，173例带状疱疹后神经痛患者每日接受300mg或600mg普瑞巴林（取决于肌酐清除率）或安慰剂治疗，结果显示与安慰剂组比较，普瑞巴林治疗组患者疼痛评分明显降低、睡眠质量显著改善以及总体满意度更优。普瑞巴林常见的副作用有乏力（28%）、嗜睡（25%）以及四肢水肿（19%），这些反应比较轻微，患者能很好地耐受。Sabatowski等人报道了一项为期8w的多中心、双盲、对照试验，238例带状疱疹后神经痛患者每日使用普瑞巴林150mg或300mg治疗，两组普瑞巴林治疗都能显著降低疼痛评分、改善睡眠和提高生活质量（HRQoL和SF-36）。Rosentstock等人进一步证实了普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛的疗效，在这项为期8w的多中心、随机、双盲、安慰剂对照平行组试验中，76例患者每日接受300mg普瑞巴林治疗，70例接受安慰剂治疗。在治疗第1w后显示，普瑞巴林组患者在疼痛缓解和睡眠改善方面有显著的变化，而且这种疗效可以维持到试验结束，普瑞巴林组在生活质量的评估方面也有很大改善。最近，Freynhagen及其同事公开发表了一项研究，在这项为期12w的随机、双盲、多中心、安慰剂对照平行试验中，纳入了338例使用普瑞巴林和安慰剂治疗的糖尿病神经痛和带状疱疹后神经痛患者，普瑞巴林的剂量分为可变剂量（每日最多600mg）和固定剂量（每日600mg）两种。试验表明可变剂量和固定剂量的普瑞巴林在降低疼痛评分和改善睡眠障碍方面都要明显优于安慰剂组。普瑞巴林最常见的副作用为头晕、嗜睡、恶心和四肢水肿，其中有18%的患者需要终止治疗。

基于以上资料，美国FDA同意将普瑞巴林用于治疗糖尿病神经痛和带状疱疹后神经痛。普瑞巴林比加巴喷丁具有更好的生物利用度和线性药动学，因此它能迅速起效（用药1d后即可起效，1w内即有治疗效果），缩短和简化了调整药物剂量的时间，且可以每日2次给药，临床应用更加方便。近来一些报道称普瑞巴林能治疗其他类型的疼痛，如纤维肌疼痛症、红斑性肢痛及术后痛等，但这需要更多的临床试验和更进一步的研究来确认。

总之，普瑞巴林在治疗糖尿病神经痛和带状疱疹后神经痛方面已显示出了令人信服的治疗效果，而且有比加巴喷丁更多的临床适应证。

2005年美国FDA批准其用于成人局限性部分性癫痫发作的辅助治疗，2006年欧盟批准此药用于广泛性焦虑障碍，此外有众多文献证实，作为多模式镇痛用药之一，术前给予足够剂量的普瑞巴林（150～300mg）可以减轻术后急性痛，减少术后阿片类药物用量，减少术后慢性神经痛和慢性疼痛的发生，有利于患者康复。

拉莫三嗪（lamotrigine）又称利必通，是苯三嗪类抗惊厥药，作用机制是阻滞电压门控钠通道，抑制兴奋性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的释放。它最初引进时是作为治疗癫痫部分发作的一个辅助性抗惊厥药。口服给药后约2.5h达血药峰浓度，生物利用度为98%，血浆蛋白结合率为55%，消除半衰期非常长。必须牢记的是本药易与其他抗惊厥药发生相互反应，例如，拉莫三嗪与苯妥英钠或巴比妥类药物复合给药时会通过诱导酶作用而缩短拉莫三嗪的半衰期；丙戊酸盐由于可以降低拉莫三嗪的代谢而减少拉莫三嗪的用药量。当拉莫三嗪与卡马西平复合给药时可以增加卡马西平的血浆浓度，因此可能发生临床中毒反应。拉莫三嗪的起始剂量通常为每日25mg，然后每周递增50mg，几周后达到最大剂量每日400mg。一些人认为每日300mg应该是最佳剂量，没有必要超量。

治疗癫痫时，拉莫三嗪比卡马西平有更少的副作用，如嗜睡、共济失调等。因此，当用于治疗三叉神经痛尤其是多发性硬化患者（其神经已经受损）时，拉莫三嗪作为卡马西平的替代品将有更多的益处。Lunardi等人报道每日使用400mg拉莫三嗪治疗原发性三叉神经痛后的3～8个月内，15个患者中有11个能完全缓解疼痛。Solaro等人报道了如下的临床经验：11位不能耐受卡马西平治疗的多发性硬化合并有三叉神经痛的患者，在使用加巴喷丁（780mg）加小剂量的拉莫三嗪（150mg）或加巴喷丁（850mg）加小剂量的卡马西平（400mg）治疗后，其中10个患者的疼痛能被控制。Leandri等人研究发现，18个多发性硬化合并有三叉神经痛的患者用卡马西平治疗后疼痛难以缓解或缓解不完全，在转换为拉莫三嗪治疗（剂量滴定到每日300mg）后，除一位患者外，其余所有患者的疼痛都可完全缓解，而且疲乏等副作用更少。

Zakrzewska等人报道了仅有的一项评估拉莫三嗪治疗三叉神经痛的对照试验。14例三叉神经痛患者给予每日400mg拉莫三嗪（而非200mg）治疗后，其镇痛效果明显优于安慰剂。除了治疗三叉神经痛外，一些病例还报道拉莫三嗪能有效治疗合并有烧灼样感觉异常性疼痛的多发性硬化患者的疼痛。在一项有227例合并痛性神经病变的HIV患者参与的随机、双盲、安慰剂对照试验中，Simpson等人根据患者是否接受了抗病毒治疗而将其分层处理。研究发现，与安慰剂组相比，接受了抗病毒治疗的患者用拉莫三嗪治疗后疼痛有显著的缓解（ p < 0.02）。Eisenberg等人实施了一项为期8w的随机、双盲安慰剂对照试验，59例糖尿病神经痛患者在使用拉莫三嗪（剂量逐步增至每日400mg）治疗8w后发现，与安慰剂组相比，拉莫三嗪治疗组能显著降低每日的疼痛评分，而且具有很好的耐受性。

Vestergaard等人在一项30例脑卒中后中枢痛患者参与的随机、双盲、安慰剂对照、平行试验中报道，与安慰剂组对比，每日接受200mg拉莫三嗪治疗可以降低疼痛评分的均值而且具有更好的整体评价（ p < 0.01）。Finnerup及其同事治疗了30例脊髓损伤后疼痛患者，拉莫三嗪的剂量缓慢滴定至每日400mg，研究显示拉莫三嗪能减轻这些患者的自发痛和外因诱发的疼痛，但这种情况只是出现在那些脊髓未完全受损的患者中。然而，McClean在一项为期8w的随机、双盲、安慰剂对照平行试验中报道，100例各种神经源性疼痛患者在接受拉莫三嗪每日200mg治疗56d后，拉莫三嗪的疗效并不优于安慰剂。然而由于在长期的治疗期间患者得到的药物剂量过低，因此造成了治疗失效。该试验后来受到了批评，对此作者也予以承认。一些开放试验和病例报告指出，拉莫三嗪能有效地减轻各种疼痛如偏头痛、SUNCT综合征、Ramsey Hunt综合征、腰椎神经根性病变及复杂区域疼痛综合征等。十分有趣的是，Bonicalzi等人在一项小型（共纳入30个病例）随机、双盲、安慰剂对照的试验中发现，腰麻下行前列腺摘除的患者在术前1小时给予拉莫三嗪200mg，可使患者VAS疼痛评分及术后2h、4h、6h镇痛药物的消耗量都有显著的降低。其他的抗惊厥药如加巴喷丁也有类似的术后镇痛效果。

从以上证据可以看出，拉莫三嗪能有效地治疗三叉神经痛（尤其是那些不能耐受卡马西平治疗的患者）、HIV引起的神经痛、脑卒中后的中枢痛以及糖尿病神经痛。常见的副作用有头晕、恶心、共济失调、便秘和复视，这些通常在卡马西平中很少发生。然而由于FDA要求在其处方信息中插入黑色警告：严重的皮疹发生率为3/1 000，这点妨碍了拉莫三嗪在临床中的应用。皮肤反应的致命后果已经有报道，拉莫三嗪引起皮疹的总体发生率约为10%，但是因为在临床上还没有办法区分良性皮疹和潜在有致命危险的皮疹，所以在使用拉莫三嗪时，无论什么时候发生了皮疹，必须要终止用药。拉莫三嗪起始剂量较低然后缓慢滴定能降低这种皮疹的发生率。

总之，有资料显示拉莫三嗪能有效治疗不能耐受卡马西平治疗的三叉神经痛、部分HIV引起的神经痛、脑卒中所致中枢痛和糖尿病神经痛。然而，临床应用中由于拉莫三嗪导致较高的皮疹发生率而受到影响，在使用中必须有一个长时间调整药物剂量的过程。

丙戊酸钠（sodium valproate）又称德巴金，为一种不含氮的广谱抗惊厥药，通过以下几个机制发挥它的作用：抑制电压依赖性钠通道的激活，延长细胞的复极相；增加抑制性神经递质GABA的合成和减少其降解，从而增加GABA在大脑中的含量，降低神经元的兴奋性而抑制惊厥发作；此外，它通过提高谷氨酸脱羧酶的活性，降低兴奋性氨基酸-谷氨酸的效应。丙戊酸钠经口服后迅速吸收，1～4h达血药峰浓度，该药有很高的生物利用度，接近100%。血浆蛋白结合率约为80%～95%，半衰期约为15h（6～16h）。双丙戊酸钠是由等量的丙戊酸钠和丙戊酸组成的稳定化合物。

1980年Peiris等人首次报道用丙戊酸钠治疗对卡马西平、苯妥英或氯硝西泮均无效的三叉神经痛患者，有效率高达50%。Swerdlow和Cundill用丙戊酸钠治疗了79例各种原因导致的刀割样疼痛的患者，有37%的患者疼痛得到缓解。Rafffery报道了丙戊酸钠治疗带状疱疹后神经痛的成功病例，Bowsher等人报道用丙戊酸盐能减轻脊髓痨疼痛。Drewes等人报道了一个治疗脊髓损伤后疼痛的双盲、安慰剂对照的研究，结果显示丙戊酸盐和安慰剂之间无差异。已有多个临床研究报道丙戊酸盐在预防和治疗偏头痛的作用。预防偏头痛的用量习惯上为250mg，每日2次（每日500mg），或者缓释药片500mg，每日1次。药量最高可以增加到每日1 000mg。

丙戊酸盐与多种药物有相互作用、高度特异性和超敏反应，可能导致肝脏毒性、胰腺炎和血液毒性，因此必须定期检测全血细胞计数、血小板计数、凝血和肝功能等。FDA黑框警告提示丙戊酸钠具有肝脏毒性、致畸性和导致胰腺炎的副作用，更为常见的副作用是腹痛、恶心、呕吐、头晕、嗜睡和震颤。

总之，丙戊酸钠目前在治疗神经病理性疼痛上的效果仍不确定，它在疼痛治疗上的应用似乎也只限于偏头痛。然而，由于其副作用较多，也不应该作为治疗偏头痛的一线药物。

托吡酯（topiramate）又称妥泰，是一种由氨基磺酸酯取代单糖的、结构独特的新型抗惊厥药物，用于成人和儿童的癫痫部分或大发作的辅助治疗。其抗惊厥作用机制是多重的，包括：①选择性阻滞电压依赖的钠通道，以限制持续的反复放电。②增强GABA的神经抑制作用。③减弱谷氨酸受体红藻氨酸盐诱导的反应（拮抗AMPA受体）。托吡酯口服能很好地被吸收，生物利用率达80%，蛋白结合率达15%，约2h达血浆峰浓度，单次或多次口服给药后的血浆消除半衰期为18～24h。托吡酯大部分以原型从尿液中排出，只有少量在肝脏中代谢，但由于其他药物引起的酶诱导作用，可能会显著增加在肝脏中的代谢（通过羟基化反应、水解反应和糖酯化反应）。伍用苯妥英钠、卡马西平或丙戊酸盐的同时将会降低托吡酯的治疗效果。托吡酯的起始剂量通常是睡前25mg，以后每周增加50mg，直到每日400mg（一次200mg，每日2次）。

两个随机、双盲、安慰剂对照研究证实单用托吡酯能有效预防偏头痛。Storey等人研究了40个偏头痛患者，在8w中将托吡酯的用量逐渐滴定到200mg/d（平均剂量125mg/d），然后继续维持8w，发现偏头痛的发生率比安慰剂组有显著的降低。Edwards报道了一个类似的研究，托吡酯治疗组中15人有7人的偏头痛发病率降低了50%以上，而安慰剂组中15人只有1人有这个疗效。两个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究已经完成，其结果也已发布。在第一个研究中，487位偏头痛患者接受托吡酯治疗，按不同的剂量随机分为4组：托吡酯每日50mg组（ n = 125）、托吡酯每日100mg组（ n = 128）、托吡酯每日200mg组（ n = 117）和安慰剂组（ n = 117），结果显示，托吡酯治疗组比安慰剂组的治疗效果更好，而且每日100mg和每日200mg的治疗组比每日50mg的治疗组疗效更好。在第二个研究中，Brandes征集了483例偏头痛患者，用和第一个研究相同的处理方法，同样发现每日100mg和每日200mg的托吡酯治疗组的疗效要明显优于安慰剂组。托吡酯治疗组（26%）由于副作用而退出试验的患者人数要多于安慰剂组（12%）；安慰剂组（18%）由于治疗效果不佳而退出试验的患者人数要多于托吡酯治疗组（10%）。基于这些有利的证据，FDA已批准托吡酯作为成人偏头痛的预防用药。

托吡酯用于治疗神经痛的公开报道相对比较少。在一个小型（纳入27例糖尿病神经痛患者）、随机、安慰剂对照的试验中，Edwards等人证实托吡酯的用量在9w中逐渐提高到每日400mg并维持4w时，与安慰剂组比较，托吡酯治疗组患者的疼痛人数明显减少；然而托吡酯组中有27.78%的患者因无法忍受副作用而退出试验，而安慰剂组中只有11.11%的人退出。Vinik等人开展了有192例糖尿病神经痛患者参与的为期12w的随机双盲安慰剂对照研究，结果表明服用托吡酯并将剂量逐渐滴定至每日400mg时疼痛程度明显低于安慰剂组。

Zvartau-Hind等人报道用托吡酯治疗三叉神经痛有惊人的效果。Solarno等人在另外一组病例中也报道，4例三叉神经痛患者在接受每日150～300mg的托吡酯治疗后，其疼痛都得到了很好的缓解。然而由Gilron等人实施的一项随机、安慰剂对照、交叉设计的研究中，3例三叉神经痛患者服用托吡酯后并没有显示出优于安慰剂对照组的治疗效果。由于两个试验的样本数量都太少，所以目前对这种类型的疼痛还不能得出明确的结论。Harden等人在一个小型的随机、安慰剂对照的平行研究中发现，对9例脊髓损伤后疼痛的患者给予托吡酯治疗，并在10w内逐渐滴定至每日800mg，然后维持4w，在治疗的最后2w，托吡酯组的治疗效果要明显优于安慰剂组。然而，Canavero等人在一项开放性实验中报道，在7例脑卒中后中枢痛的患者中，即使每日给予托吡酯600mg的剂量，疼痛也没有得到任何的缓解。

Bajwa等人报道了一例肋间神经痛的患者在使用托吡酯治疗后，疼痛在一定程度上得到了改善。D’Aleo等人报道，10例有钝痛和三叉神经痛的多发性硬化症患者用托吡酯治疗后得到了很好的效果（疼痛减少50%甚至更多）。最近，在一项有42例腰椎神经根痛患者参与的随机、双盲交叉实验中，一组患者每日服用托吡酯50～400mg（平均剂量200mg），另一组每日服用苯海拉明6.25～50mg（平均剂量40mg），结果显示，在腿痛和疼痛总体评分的减轻程度上，托吡酯组明显优于苯海拉明组。

托吡酯的副作用包括疲劳、乏力、畏食、体重减轻、头晕、震颤、认知功能障碍和尿石症等，缓慢滴定可以减少这些副作用的发生。认知功能损害包括注意力集中困难、言语迟疑和寻词困难。托吡酯具有微弱的碳酸酐酶抑制剂的活性，因此它可以导致尿石症（发生率为1.5%），其他碳酸酐酶抑制药如乙酰唑胺应该避免与托吡酯一起给药。FDA要求托吡酯的处方中必须写明两个黑色警告：一个是出汗减少和体温过高，这主要在儿童患者中有报道；另一个是高氯性酸血症，非阴离子代谢性酸中毒，这可以通过测定血清碳酸氢钠的基础值和周期水平来监测。然而，现在仍不十分清楚托吡酯与骨髓抑制或肝功能障碍的关系。

总之，托吡酯已被批准为偏头痛的预防用药，并在糖尿病神经痛上具有治疗前景，它在其他类型的神经痛中的应用还需要验证。

氯硝西泮（clonazepine）是一种苯二氮䓬类抗惊厥药，具有广谱抗惊厥作用。本药作用机制复杂，主要为GABA _A受体激动药，也作用于钠通道，可通过作用于中枢神经系统的苯二氮䓬受体，加强GABA与GABA _A受体的结合，促进氯通道开放，细胞去极化，增强GABA能神经元所介导的突触抑制，使神经元的兴奋性降低。口服氯硝西泮的生物利用度达90%，用药后1～4h内达到血浆峰浓度，血浆蛋白结合率为85%，消除半衰期长达30～40h。它主要在肝脏中通过细胞色素P4503A代谢，只有1%以原型从尿液中排出。它没有任何明显的酶诱导活性。氯硝西泮的起始剂量是0.5mg，睡前服用，随后每周增加1mg，直至每日4mg。

氯硝西泮作为一种抗焦虑药和抗惊厥药，用于成人和儿童的癫痫发作。开放性实验和临床病例报告指出它在治疗面神经痛方面有一些效果，比如三叉神经痛、舌咽神经痛、口腔烧灼综合征、不宁腿综合征、丛集性头痛和偏头痛。Caccia报道了10例三叉神经痛患者，在接受每日10mg氯硝西泮得高剂量治疗后，有7例患者疼痛得到缓解。在另外一个病例报告中，Court报道了25例对卡马西平治疗无效的三叉神经痛患者，在每日服用氯硝西泮6～8mg达10d后，有63%的患者疼痛得到了缓解。一些小规模的病例报告也报道了它在治疗其他面神经痛方面的作用。21例传入神经阻滞神经痛的患者，每日接受1～4mg氯硝西泮治疗，只有6例患者有效果，但所有有效果的患者其主要疼痛特点都是具有异常性疼痛。基于此，作者Bouchhoms和Litman猜想氯硝西泮可能对异常性疼痛有较好的反应。然而至今为止都没有使用氯硝西泮的对照研究报道。

氯硝西泮最常见的副作用是嗜睡、眩晕和疲乏，但若长期服用，可能发生肝酶升高和血恶液质，因此应该定期进行肝功能和血液学检测。总之，氯硝西泮给颅神经痛和面神经痛的治疗带来希望，但是目前还缺乏比较好的对照研究。

噻加宾（tiagabine）是一种哌啶酸衍化物，作为成人和12岁以上儿童局部癫痫发作抗惊厥的辅助用药。噻加宾为选择性GABA再摄取抑制药，通过抑制神经元神经胶质细胞对GABA的再摄取，增加突触部位GABA的水平而达到抗惊厥作用。噻加宾可以增加脑细胞外的GABA水平。口服噻加宾的生物利用度达90%，服用1～2h后达血浆峰浓度，血浆蛋白结合率为95%，血浆半衰期为7～9h，主要在肝脏中经细胞色素P4503A代谢，63%的代谢产物从粪便中排出，25%随尿液排泄，仅有2%以原型从尿液中排出。大量动物实验都证明它具有镇痛作用，但很少有用于患者的临床研究。

在一个小型开放的研究中，Solaro等人选择了7例对其他抗惊厥药治疗无效的有痛性痉挛的多发性硬化症患者，每日服用噻加宾5～30mg（平均每日剂量12.8mg），治疗一个月后有4例患者疼痛得到缓解。在另一项开放性研究中，17例慢性疼痛性神经病变的患者每日服用噻加宾4mg，每周增加4mg，直至在第4w达到16mg，结果显示每日服用4～8mg能使所有患者的疼痛得到改善，最有效的剂量是每日8mg，在更高的剂量时（每日12mg和16mg）副作用发生率和中途退出率明显增加。噻加宾最常见的副作用是乏力、头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和体重减轻。噻加宾的起始剂量为睡前4mg，每周增加4mg，直至最大剂量每日56mg（每日3次给药），然而控制疼痛的最佳剂量仍然不清楚，根据前面两个研究结论，每日16mg应该是疼痛的治疗剂量。

总之，噻加宾是一种具有GABA拮抗作用的抗惊厥药，在动物研究中显示有镇痛作用，但它用于人类的神经性疼痛治疗的临床资料却很少。

唑尼沙胺（zonisamide）从结构上来说是一种氨苯磺胺类制剂，但其与磺胺类抗生素大不相同，没有证据显示两者之间有交互作用。唑尼沙胺通过阻滞钠通道和T型钙通道发挥作用，也可能通过增加GABA的释放以及促进多巴胺和5-羟色胺神经递质传递而起作用。唑尼沙胺口服吸收效果好，2～6h达到血浆峰浓度（平均2.8h），饮食不会影响它的生物利用度。它的蛋白质结合率为40%～60%，并且不受其他抗惊厥药的影响。消除半衰期相当长（50～68h），呈非线性药动学。大约35%的唑尼沙胺以原型从尿中排泄，其余的在肝脏中通过乙酰化作用、还原作用和糖酯化作用被代谢。它具有微弱的碳酸酐酶抑制作用，在某些易感个体中可能会引起尿石症的副作用。唑尼沙胺的起始用量是临睡前100mg，以后每2w可以增加200mg，直到最大剂量每日400mg。

作为一种新的抗惊厥剂，唑尼沙胺应用于疼痛治疗的研究极少。Backonja报道了一小型病例研究，35例患有不同类型神经性疼痛的患者接受了唑尼沙胺的治疗，其中有17例完成了10w的治疗，但他们的每日疼痛评分只有微小的改善（从基线分数6.82到治疗结束时的6.72）。Krusz等人进行了另一项开放性研究，50例患有不同类型神经性疼痛的患者，临睡前口服唑尼沙胺100mg后，65%的患者疼痛评分得到改善。Kaplan在另一项研究中发现，132例患有不同类型神经性疼痛的患者接受治疗后，有76%的患者疼痛得到了中等程度的改善。唑尼沙胺常见的副作用是胃肠不适和嗜睡，另一个比较意外但又一致的副作用是体重减轻。在3个随机、安慰剂对照的实验中，493位癫痫患者在接受唑尼沙胺治疗后，有29%的患者体重减轻超过5磅。在美国和欧洲，曾报道过肾结石的发生率是2%～4%，但在日本的研究中该副作用仅有0.2%。为安全起见，服用唑尼沙胺时应充分饮水。

总之，唑尼沙胺是一种新型的抗惊厥药，首先在日本用来控制癫痫小发作，然后被引入美国和欧洲。少数开放性研究显示唑尼沙胺在治疗神经性疼痛方面有一些效果，但也并非有很惊人的效果，其在疼痛治疗上的作用还有待于进一步的研究。

左乙拉西坦（levetiracetam）是一种外消旋吡咯烷乙酸胺的 S-镜像异构体。它的药理学作用是多重的：能作用于多巴胺能和谷氨酸途径，尽管它对GABA受体没有直接的亲和性，但能增强GABA的作用。左乙拉西坦还能选择性阻滞N型Ca ²⁺通道。口服后能完全快速地吸收，1h内可达血浆峰浓度，蛋白结合率非常低。药物大部分（66%）都是以原型经肾脏排出，剩余部分经水解作用转化为无活性代谢物。其半衰期约为8h，因此它的服用方法通常是每日2次。左乙拉西坦很少与其他药物发生相互作用，除了与卡马西平同时给药时，可能会增强卡马西平的作用。左乙拉西坦的起始剂量为500mg，每日2次（每日1 000mg），之后2w中每日增加100mg，最高达到每日3 000mg。副作用包括头痛（14%）、嗜睡（14.8%）、乏力（14.7%）、头晕（9%）、感觉异常（2%）、眩晕（3%），一般可以耐受。

目前只有一些开放性研究报道了左乙拉西坦在治疗神经性疼痛中的作用。Rizzo报道20个合并疼痛的多发性硬化患者，服用左乙拉西坦并将剂量逐渐增加到每日500～4 500mg后，有60%的患者疼痛得到了中等到显著的改善。Dunteman报道6例肿瘤压迫神经痛患者，服用左乙拉西坦并将剂量逐渐升至每日1 000～3 000mg后，其VAS疼痛评分明显降低。Cockran报道15例患不同类型神经性疼痛的患者，给予每日1 000～2 000mg的左乙拉西坦，平均持续治疗3个月后，67%的患者疼痛明显得到缓解。在一项较多病例的研究中，Paterson等人报道了35例不同类型神经性疼痛的患者，在服用左乙拉西坦250～1 500mg后，持续治疗30～90d，有57%的患者疼痛得到改善。

Empting等人在另一项病例研究中报道，25例有不同类型神经性疼痛的患者，在完成治疗的19例患者中有72%的患者，其疼痛得到了至少是初步的改善。最近Price报道了2例感觉运动周围神经痛的患者，经治疗后一例患者有60%的改善，另一例患者疼痛完全消退。

总之，从目前的少量病例研究中来看，左乙拉西坦治疗神经性疼痛似乎是有前途的。由于其副作用相对比较轻微，因此应该用对照试验进一步研究，以阐明它在治疗疼痛上的全部作用。