一般来说，慢性疼痛患者抑郁情绪的治疗应包括以下几项①躯体治疗：尽快解除疼痛病因，彻底治愈原发病；原因暂时不能查明者，要采用有效镇痛措施，如应用药物、神经阻滞等方法先给患者解除疼痛折磨。②心理治疗：如通过分析治疗、认知治疗、支持治疗等方法，让患者真正体会到医师、护士关心、体贴他（她）的疾苦，正竭尽全力积极为其治疗，从而帮助患者建立战胜疾病的信心。③抗抑郁药治疗：抗抑郁药指主要用于治疗抑郁性精神障碍的药物，该类药物对正常人的情绪不产生影响。

抗抑郁药临床用于镇痛已有40余年，大量研究使用抗抑郁药治疗各种疼痛类型，可以肯定的是，不是所有抗抑郁药都可以用于疼痛治疗，下面将分别简要介绍上述药物中的主要抗抑郁药在临床常见的慢性疼痛和神经病理性疼痛中的应用方法及可能的副作用，用法及剂量见表7-4。

三环类抗抑郁药（TCAs）是治疗慢性疼痛最常用的抗抑郁药，同样也是衡量其他抗抑郁药物有无镇痛作用的“金标准”。

TCAs又可分为叔胺类和仲胺类，叔胺类TCAs的镇痛作用较强，作用机制主要为对5-HT和去甲肾上腺素再摄取的抑制，代表药为阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪；仲胺类药物的耐受性优于叔胺类TCAs，即副作用发生率较低，代表药如去甲替林、脱甲丙米嗪。

（1）抑制5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素在突触部位的回收，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛的阈值。

（2）改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、应对。

（3）对前列腺合成酶有轻微抑制作用。

（4）对色氮酸代谢有正性作用。

（5）有抗胆碱能及抗组胺作用。

（6）此外，还有一些潜在的作用，包括对钠、钾离子通道的阻滞、对GABA _β的作用及对腺苷的作用等。

（1）对外周神经病理性疼痛如带状疱疹后神经痛及糖尿病神经痛具有良好的疗效，常作为一线药物使用。

（2）对于中枢性神经病理性疼痛如休克后疼痛、脊髓损伤后疼痛以及多发性硬化的治疗效果则不如以上疾病，仅为Ⅱ类推荐。

（3）此外，对纤维肌痛和慢性下腰背痛也有中等的疗效。

（4）对于类风湿性关节炎性关节痛镇痛效果较弱。

（5）一些癌痛，在长期使用（超过4w）阿米替林时有显著的效果。

（6）TCAs对于慢性头痛也有较好的疗效。

TCAs在个体药动学上差异较明显，如100mg丙米嗪可导致个体血药浓度差异达30倍左右，其他TCAs也有相同的差异性。因此，TCAs的剂量应用很值得注意。这种代谢上的差异主要由于代谢酶CYP2D6的遗传多态性所致。一些研究指出镇痛效应与血药浓度有一定的相关性。根据治疗效果和副作用来决定用药剂量的方法不一定有效，因为低于治疗浓度的药物也可以引起副作用的发生，甚至许多患者都未能达到镇痛效果。根据血药浓度来决定剂量的方法认为可提高治疗效果，如初始剂量为50mg/d，然后根据2～3周后的血药浓度来调整药物用量。

TCAs以阿米替林应用最广，推荐使用方法为初始剂量为25mg，睡前1h服药，以1w为间隔逐渐加量，每周增加25mg至疼痛缓解或产生不能耐受的副作用为止，最大剂量为150mg/d，至少治疗6～8w才能有充分的疗效，其中使用最大耐受剂量时间不少于1～2w。在治疗前必须监测体位性血压以及心电图尤其Q-Tc值。但停药需维持2～6个月，以免复发。

口干、视力模糊、尿潴留、便秘等。

①可减量、换药或停药；②对症处理；③可试用新斯的明对抗。

常发生于药物过量或特殊个体，会出现谵妄、激越、肌阵挛、舞蹈症或意识模糊、昏迷及癫痫发作；部分病例可出现妄想、错觉、幻觉，可伴有面色潮红、心动过速、瞳孔散大、汗少、高热、肠鸣音减少等自主神经系统症状。

①停药严密观察；②激越、谵妄或抽搐状态可给予地西泮5～10mg，肌内注射；③意识模糊或浅昏迷状态可给予毒扁豆碱1mg，静脉缓慢推注或肌内注射，每小时1～2mg；④一般对症或支持疗法。

直立性低血压及窦性心动过速较为常见，多为α ₁肾上腺素能受体被拮抗所致，一般无须特殊处理，保持患者平卧，严密观察。

奎尼丁样不良反应，可发生于有隐匿性心脏疾病患者中；对心脏传导系统的影响可出现Ⅰ～Ⅲ度房室传导阻滞、束支阻滞或室内传导阻滞，可伴有心肌复极过程延长、继发房性期前收缩、心房扑动或室性心律失常。

立即停药，心电监护，对症处理。

用药前要严格排除禁忌证。

较罕见。

立即停药，对症抗过敏治疗，严重者给予激素治疗。

包括体重增加、性欲改变等代谢、内分泌紊乱。

禁用于癫痫、严重心血管疾病、心脏传导阻滞、青光眼、肠麻痹、尿潴留、前列腺肥大等患者。致畸胎作用尚未确定，妊娠前3个月妇女禁止使用。

SSRIs是目前最常用的抗抑郁药，但是其镇痛作用相对于TCAs较弱，但较TCAs更易耐受，副作用小，安全性较高，且使用方便。

氟西汀（百优解）、帕罗西汀（赛乐特）、氟伏沙明（兰释）、舍曲林（左洛复）、西酞普兰（西普妙）。

选择性抑制突触前膜5-HT的再摄取，增加5-HT在突触间隙的浓度，发挥抗抑郁作用。

可用于治疗外周神经病理性疼痛如糖尿病神经痛，同时在纤维肌痛中也有一定效果，但对腰背痛、偏头痛以及类风湿性关节痛效果不佳。有研究证明40mg帕罗西汀以及40mg西酞普兰在治疗糖尿病神经痛中有较明确、但较微弱的治疗作用。但SSRIs在头痛以及伴有抑郁症的疼痛治疗中效果较好。

一些SSRIs也可通过CYP2D6来代谢，但是其药动学差异不明显，因此其治疗系数也相对较高。氟洛西汀和帕罗西汀是CYP2D6的强效抑制剂，且氟洛西汀有一种代谢产物半衰期较长。因此，为避免药物间相互作用，西酞普兰是SSRIs中治疗NP的首选药物。对于SSRIs来说，根据效应及副作用来决定用药剂量却是可行的。动物实验认为氟洛西汀可阻滞Na ⁺通道作用，但其他SSRIs未有报道。

SSRIs无抗胆碱、抗组胺、抗肾上腺素能以及抑制心脏等副作用，治疗指数大。其主要副作用与其作用机制相关，即由抑制5-HT泵后产生的间接5-HT系统激动作用所致，主要表现在增强5-HT在外周及中枢神经系统中的作用。常见不良反应包括胃肠道反应、中枢神经系统功能紊乱以及性功能障碍。所有SSRIs均可能引起恶心，多为暂时性的，在治疗1w后会消失。舍曲林、氟西汀以及西酞普兰导致腹泻的发生率为15%～20%，而帕罗西汀有相对较强的抗胆碱作用，可造成便秘、口干或尿潴留，尤其在老年患者中多见。对性功能的不良影响发生率为30%～50%，包括男性和女性患者。若服药> 1个月没有消失，可通过减量、更换药物等减轻这种作用，米氮平、安非他酮可以改善这种症状。

SSRIs的另一不良反应为锥体外系反应。典型症状包括静坐不能、肌张力障碍以及震颤。大多数病例报告来自于帕罗西汀治疗的患者，可通过减少剂量或服用小剂量的β受体拮抗剂缓解。

长期应用SSRIs可能出现体重增加，而每个药物这种不良反应的发生率不完全一样。

SSRIs还可能导致多汗，通常减少剂量即可。还可能引起夜间磨牙症状，早晨出现持续性的头部钝痛。

有一些文献报道了服用SSRIs的患者出现抗利尿激素不当分泌症候群，其多为老年患者合并服用利尿剂所致。最严重并发症多因为过量服用，或与MAOIs合用，可能导致5-HT综合证，表现为头痛、兴奋、精神错乱、出汗、高热、高血压、心率过快、腹泻、肌痉挛、颤栗、幻觉及昏迷。

长期通过SSRIs治疗（> 2个月），突然停药会出现戒断症状，如头晕、焦虑、流感样症状以及感觉异常，会在停药48～72h内出现，持续> 1w。一般症状较轻，可以自行缓解，因此，停药时应逐渐减少剂量。

文拉法辛、度洛西汀、米那普仑等。

呈剂量依赖性单胺药理学特征：①低剂量（< 75mg/d）仅有5-HT再摄取抑制；②中至高剂量（≥150mg/d）有5-HT和NE再摄取抑制；③非常高的剂量有DA、5-HT和NE再摄取抑制。

是全球第一个SNRIs。

结构式：

口服吸收快，经过首过消除效应，2h达 C _max。在肝内代谢，生成具有很高药理活性的主要代谢产物 O-去甲基文拉法辛，以及2个活性低的次要产物 N-去甲基文拉法辛、 N， O-去二甲基文拉法辛。肝微粒体细胞色素氧化酶P450是其生物转化的主要酶系，其中CYP2D6在催化 O-去甲基文拉法辛形成的过程中最为重要。主要经肾排泄，因此，清除率受肝、肾功能影响。

起始剂量75mg/d，分2～3次口服，可根据症状的严重程度逐渐增加，最大剂量可达375mg/d，分2～3次服用。用药过程中，应监控患者血压。对于中度肝功能不全者，剂量应减少50%。轻、中度肾功能不全者，剂量应减少25%。老年人不需要调整剂量。长期应用此药，尤其剂量大于150mg/d，疗程大于3个月者，突然停药会出现停药反应，一般在停药后24h内发生，主要症状为恶心、腹泻、头晕、头痛、失眠、噩梦等，故停药时应逐渐减量。

文拉法辛主要由CYP2D6代谢。故抑制CYP2D6的药物如奎尼丁、帕罗西汀、氟西汀均可使其原型药浓度升高，但这些作用对临床应用未见明显影响。

文拉法辛不抑制单胺氧化酶，但不能与MAOIs合用或在其停药后14d内应用。文拉法辛可引起5-HT综合征，与MAOIs合用时，易发生严重反应，甚至可致死亡。据报道，有人同时服用本药75mg和异卡波肼30mg，引起焦虑不安、轻度躁狂、出汗、震颤、瞳孔放大，减量后仍有焦虑、幻视等。

化学名为（+）-（ S）- N-甲基-γ-（l-萘氧基）-2-噻吩基盐酸，分子式为C18H19NOS·HCl。2002年获美国FDA批准以抗抑郁药上市，2004年获批用于糖尿病神经痛，2008年6月，美国FDA批准度洛西汀用于缓解成人纤维肌痛，由此使其成为现在美国获准用于此用途的第一个SNRIs。

结构式：

度洛西汀口服吸收良好， t _max为4～6h，与食物同服或夜间服用可使 t _max延长4h。度洛西汀与血浆蛋白结合率较高（> 95%）。该药主要经肝脏由细胞色素P450（CYP）1A2和2D6代谢。该药主要以代谢产物的形式经尿液排泄（> 70%），以药物原型经尿液排泄不到1%。

度洛西汀60mg/d或60mg每日2次，对糖尿病神经痛有效；治疗肌纤维痛可以从20mg/d起始，目标剂量为120mg/d（60mg，bid）。

目前还没有有关度洛西汀与其他药物相互作用的详细资料。研究发现度洛西汀与单胺氧化酶抑制剂合用增加了高血压及5-HT综合征的可能性，而且有研究显示该药与三环类抗抑郁药合用也可导致上述不良反应的发生。

文拉法辛是最常用于镇痛的SNRIs之一，它对于治疗外周神经病理性疼痛疗效显著，尤其是糖尿病神经痛。其在用75～225mg/d时，效果与TCAs相似，因此常用于不能耐受TCAs的患者的替代治疗。

另外，度洛西汀、文拉法辛以及米那普仑都可用于纤维肌痛的治疗，且有良好的疗效，除了具有镇痛作用以外，还可改善纤维肌痛所致的功能障碍。

文拉法辛在治疗癌痛时可有一定的疗效。

2010年11月，美国FDA批准了Lilly公司的盐酸度洛西汀胶囊剂新的适应证，即用于治疗慢性肌骨骼疼痛，包括慢性下腰痛和关节炎所致慢性疼痛。其他SNRIs对腰背痛效果不明确，文拉法辛在治疗偏头痛时作用等同于TCAs。

Rowbotham研究认为文拉法辛225mg/d可明显镇痛而75mg/d则无效果，说明血药浓度与镇痛效果相关，这与先前的一项研究相符合。先前关于度洛西汀的研究认为剂量在60～120mg/d时可缓解疼痛，而20mg/d时却无效。

与SSRIs相同，同样激动5-HT系统，SSRIs相关不良反应亦存在。常见的不良反应为：胃肠道不适（恶心、口干、畏食、便秘和呕吐）、中枢神经系统异常（眩晕、嗜睡、梦境怪异、失眠和紧张）、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常（射精异常、性欲降低）等。偶见不良反应为：无力、胀气、震颤、激动、腹泻、鼻炎等。不良反应多在治疗的初始阶段发生，随着治疗的进行，这些症状逐渐减轻。

苯乙肼、吗氯贝胺。

抑制MAO及其他酶的活性，减少中枢单胺递质的分解，以提高突触间隙单胺类递质浓度。

可见抗胆碱能副作用、直立性低血压、行为障碍、体重增加、性功能障碍等。再者在服用MAOIs的同时不能应用吩噻嗪类药物、中枢神经系统兴奋剂、TCAs、羟色胺能药物以及有交感神经兴奋作用的胺类和色氨，因为一旦联合应用可能引起严重的高血压、心律失常、肺水肿、脑卒中甚至死亡。处理则以预防为主，要避免与抗交感药物等并用。

TCAs具有良好的镇痛作用，可能是因为其具有双重机制，对去甲肾上腺素和5-羟色胺神经递质系统具有非选择性作用。但是对其他递质系统的作用，如对胆碱能系统和组胺能系统的作用则易带来临床相应副作用。SSRIs和SNRIs改善了药物的安全性，在严重抑郁症患者中可提高药物的剂量，但并未能证明在治疗神经病理性疼痛时与TCAs效果抗衡，而且大剂量使用也会导致相关的中枢和外周副作用。

NaSSA代表药物米氮平不同于SSRIs、SNRIs等。米氮平通过拮抗中枢突触前α ₁受体和异源的肾上腺素受体，加强对去甲肾上腺素和5-羟色胺的神经传导。由于米氮平特异性地拮抗5-HT ₂和5-HT ₃受体，5-羟色胺释放增加主要激活5-HT ₁受体，因此，米氮平也被称作去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺抗抑郁剂。

米氮平的活性源于对去甲肾上腺素和5-HT ₁介导的5-羟色胺神经传导，没有抗胆碱、抗肾上腺素的副作用。作为抗抑郁药，米氮平能改善抑郁症患者的睡眠，并具有抗焦虑作用，基于其作用机制，在神经病理性疼痛中可能有一定治疗作用。

米氮平属哌嗪-氮䓬类化合物，分子式C ₁₇H ₁₉N ₃，米氮平的结构没有初级侧链，而这种侧链是TCAs抗胆碱活性的原因。市售瑞美隆是对映体 R-米氮平和 S-米氮平的外消旋混合物。

米氮平能加强去甲肾上腺素的传导，去甲肾上腺素神经传递受突触前α ₂肾上腺素受体的调控。去甲基肾上腺素激活这些受体后，抑制去甲肾上腺素的释放，米氮平通过拮抗α ₂受体增加去甲肾上腺素释放，加强去甲肾上腺素的神经传递，米氮平的这种作用是其抗抑郁治疗的部分原因。

米氮平通过两种机制加强5-羟色胺的神经传递。其一是通过α ₁肾上腺素受体，去甲肾上腺素系统对5-羟色胺系统具有强大的影响，去甲肾上腺素神经元通过位于5-羟色胺神经元胞体的α ₁肾上腺素受体调控5-羟色胺神经元的点燃率。故α ₁受体被去甲肾上腺素激活后，将导致5-羟色胺神经元点燃率增加。由于米氮平特异性地拮抗去甲肾上腺素神经元上的α ₂受体，故可加强去甲肾上腺素的释放。又因为米氮平与α ₁肾上腺素受体的亲和力很低，去甲肾上腺素水平的升高则导致5-羟色胺细胞点燃的增强，激活神经末梢释放5-羟色胺。与SSRIs最初降低5-羟色胺神经元的点燃相比，米氮平快速并持续加强5-羟色胺细胞点燃。第二种机制是米氮平拮抗5-羟色胺神经末梢释放的α ₂受体，防止去甲肾上腺素对5-羟色胺释放的抑制效应，由此增加5-羟色胺释放。

突触后5-羟色胺受体有不同亚型。米氮平特异性地拮抗5-HT ₂和5-HT ₃受体，故激活效应主要通过5-HT ₁受体介导。5-HT ₂受体拮抗作用与睡眠改善和抗焦虑相关，这种拮抗作用有助于防止发生SSRIs相关的失眠、焦虑、头痛和性功能障碍。米氮平的5-HT ₃受体拮抗作用能够防止发生恶心、呕吐和头痛。由于米氮平的选择性作用使其避免了5-羟色胺副作用，而具有良好的耐受性。

传统的抗抑郁药治疗会导致受体功能发生适应性改变，如β肾上腺素受体、5-HT _1A受体、5-HT ₂受体下调（表7-5），这些改变与抗抑郁药的起效延迟有关。米氮平虽导致5-HT ₂受体下调和β ₂肾上腺素受体轻微下降，但并不引起5-HT _1A功能变化。米氮平与α ₁肾上腺素受体、胆碱受体和多巴胺受体的亲和力很低，因而相关的副作用发生率低。

米氮平对组胺受体的亲和力相对较高，但对抑郁症患者并无持久镇静作用，可能与其激活去甲肾上腺素系统的唤醒作用有关。

米氮平口服后在胃肠道完全吸收，单剂或多剂给药后生物利用度为50%。食物包括高脂饮食对其吸收速度和程度影响轻微。推荐剂量范围的米氮平遵循线性药动学，血浆消除半衰期为20～40h，每日只需服用1次，在3～5d内可达稳态血药浓度。米氮平与血浆蛋白呈非特异性、可逆性结合，血浆蛋白结合率为85%，米氮平在所有年龄和不同性别的推荐剂量相等。

米氮平在人体肝脏内完全代谢，主要通过去甲基化和氧化代谢，然后与Ⅱ相结合酶结合后经肾排出。肝脏细胞色素P450同工酶2D6和IA2参与羟化代谢反应，而P4503A4参与去甲基和N末端-氧化代谢。由于不止一种同工酶参与代谢，故P4502D6的弱代谢者也不至发生问题。米氮平的唯一具有药理学活性的代谢产物是去甲基-米氮平，其活性仅为母体的1/10，故可认为米氮平的抗抑郁活性仅源于母体药米氮平。

米氮平口服后数日内其代谢产物几乎由尿和粪便完全清除，4d内几乎可排泄100%药物，尿、便的排泄量分别占85%和15%。

肝或肾功能损害可能改变米氮平的药动学，肝功能损害可降低其清除率，由此延长半衰期达40%。中到重度肾脏损害也导致米氮平的清除率下降。所以在这类患者服用米氮平时务必进行严密监测。临床报告，中到重度肾功能患者对米氮平的耐受性良好。

由于米氮平不抑制肝脏的细胞色素P450同工酶，加之与血浆蛋白的结合率不高（85%），故一般不会引起由于竞争结合导致药物的相互作用。研究表明米氮平与阿米替林、去甲丙咪嗪、氟西汀、利培酮、锂盐等联合应用不导致临床意义上的药动学改变。但米氮平与乙醇合并使用可导致精神运动性行为损害加重。米氮平与卡马西平合用可能出现更多的不良反应，主要见于已服米氮平的患者加用卡马西平治疗，相反，先接受卡马西平治疗的患者加用米氮平不增加不良反应的发生率。米氮平不能与单胺氧化酶抑制剂同时服用，停用单胺氧化酶抑制剂两周后才能考虑服用米氮平。

推荐起始剂量为15～30mg/d，应该根据患者的个体反应逐步增加治疗剂量。推荐最高日剂量为45mg，应注意由于拮抗中枢H ₁受体，米氮平在低于15mg/d时可能具有镇静作用，而≥15mg/d时这种效应被去甲肾上腺素效应抵消。

米氮平比其他抗抑郁药的抗抑郁效果和镇痛效果起效更为迅速，在神经性疼痛的治疗时间一般短于抗抑郁症治疗的时间，后者治疗至少应维持4～6个月。

米氮平的血浆半衰期允许每日单次给药，建议在晚上服用，由于青年人和老年人之间药动学差异不显著，因而老年人剂量不改变。虽然临床一些资料显示，米氮平没有致畸效应，但目前不能肯定米氮平对人类生殖安全性没有影响，不推荐用于妊娠期妇女。

已经证明米氮平对所有类型抑郁症，包括中到重度抑郁症，有焦虑、激越和呆滞的症状，对睡眠障碍、忧郁、有自杀倾向的患者和各种年龄患者均有快速、强大和持久疗效。

其副作用多见口干、嗜睡或困倦、视物模糊，部分患者食欲和体重增加，较少见的作用包括头痛、恶心、多汗、腹泻等。米氮平性功能方面不良反应发生率低于TCAs和SSRIs。

肝酶增高的发生率很低，主要表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶和葡糖醛酸转氨酶增高，但有研究指出其发生率与安慰剂相近。本药可能引起罕见的血液学改变，表现为中性粒细胞减少，停药后所有病例都很快恢复。对中性粒细胞减少的患者应终止治疗。总之米氮平是副作用较小，治疗指数较高，在神经病理性疼痛中有潜在治疗价值的抗抑郁药。

此类药物以丁胺苯丙酮（bupropion）等为代表，选择性地抑制5-HT、DA的再摄取，对突触后受体无明显作用，亦无离子通道等其他作用。丁胺苯丙酮在1989年经FDA批准用于治疗抑郁症，于1997年用于吸烟戒断症状。小样本研究证明其具有较为明确的治疗神经病理性疼痛的作用。

丁胺苯丙酮起始使用剂量为100mg/d，每周增加100mg，最大剂量为400～450mg/d，分2次服用。

其主要副作用为焦虑、嗜睡、体重减轻。当剂量超过450mg/d时可能出现癫痫症状，因此在癫痫患者中禁用丁胺苯丙酮。

曲唑酮是一种为5-HT再摄取抑制，同时有突触后5-HT ₂受体拮抗作用，因此被称为SARIs。低剂量曲唑酮被ASA推荐用于纤维肌痛，推荐剂量为50～300mg/d，q.n.。其耐受性较差，不良反应除了嗜睡、镇静外，还包括心动过速，需要持续监测。另外还有极为罕见的并发症为持续勃起症，需要外科干预。

奈法唑酮是一种5-HT、NE以及DA再摄取抑制剂，同时有突触后5-HT ₂受体拮抗作用。其于1994年作为曲唑酮的替代物应用于临床，其主要适应证为偏头痛以及脊柱疾病所致慢性疼痛。其推荐剂量为200mg/d，分2次服用，逐渐增加为400mg/d。其可与多种药物相互作用，且可导致致命的肝硬化以及肝衰竭，因此某些制剂已被停用，此类药物是其他抗抑郁药无效后的最后选择。

瑞波西汀为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NARIs）。它们的镇痛作用是存在争议的，动物实验证实其在NP中的作用，但至今仍缺乏临床实验的证据。因疼痛患者常伴有失眠，因此目前认为它们在镇痛中有辅助疗效。