疼痛作为一种主观感受，往往与其他感觉一起存在，且常伴有强烈的情绪色彩，慢性疼痛不仅给患者造成躯体上的痛苦，同时也产生心理上的反应，其中抑郁情绪尤其突出。据统计抑郁情绪在慢性疼痛患者中明显高发。而大多数抑郁症患者也会伴发头痛、腰背痛、关节痛等多种躯体症状。一般来说，急性疼痛导致焦虑情绪，而慢性疼痛，随着时间的延长，患者辗转反复于多家医院，接受多种治疗方法均不满意，则有可能使其对疾病能否治愈失去信心，在焦虑的基础上继发抑郁情绪，甚至抑郁情绪成为主要的精神障碍。由于抑郁情绪和疼痛相互影响，可形成恶性循环，即疼痛→抑郁情绪→痛阈降低→疼痛加重→严重抑郁情绪。患者一旦出现抑郁情绪，就有可能对医务人员及治疗方案产生抵触情绪，进而影响到疼痛性疾病本身的治疗；另外，因为患者心理状态不稳定，医患冲突以及患者自杀的发生率大大提高，这将使得治疗变得更加困难。

因此，对合并抑郁情绪的慢性疼痛患者，仅治疗疼痛，不认识、不治疗抑郁情绪，很难从根本上快速、有效地解除疼痛；重视并积极治疗抑郁情绪后，镇痛疗效明显提高。因此，抑郁情绪的治疗是慢性疼痛治疗中的一个重要组成部分。

在正常人群中抑郁情绪有一定的发生概率，慢性疼痛患者中抑郁症状尤为高发。一项对17个国家的慢性颈背疼痛患者进行情感异常的评估发现，在慢性疼痛发生的前12月内，情感异常占10%～42%，主要包括抑郁和焦虑，并与年龄、性别及病种有关。单纯颈痛较单纯背痛少见，但两者又经常合并出现。在统计学上排除其他因素，单纯抑郁异常占4%～11%，女性反应较男性更明显，尤其是60岁以上年龄段的患者。另外一项对安宁疗护的癌症患者的调查发现，20.7%的患者伴有抑郁情绪异常，13.9%的患者有焦虑情绪障碍。这种情感异常主要与生存质量的损害有关，主要包括疼痛、疲劳或无力和残疾。国内一项流行病学调查发现恶性肿瘤住院患者抑郁的发生率为50.6%，其中血液系统恶性肿瘤患者抑郁的发生率为37.5%，严重抑郁的发生率为6.38%；恶性实体瘤患者抑郁的发生率为56.3%，并对性别、文化水平、KPS评分、经济压力、社会支持等作单因素分析，发现除年龄外，其余症状对抑郁发生均有协同作用。

另外，很多抑郁患者发生疼痛的概率亦增加。有研究了抑郁患者肌肉骨骼痛的发病率发现，如果被试者在第1年出现抑郁症状，那么其在第8年发生慢性肌肉骨骼痛的概率是健康人群的2.14倍。因此，可以根据个体当前的抑郁程度预测未来慢性痛的发病率。

因此，长时间的慢性疼痛出现抑郁有一定的必然性，并多在初发疾病的12个月内出现。慢性疼痛患者的抑郁症状发生率约为3.7%～58%，随疼痛的性质不同、疼痛时间的延长，疼痛程度呈上升趋势。Edmund等应用BDI量表评定分析指出：在焦虑评测上男性高发，在抑郁评测上女性高发，可见慢性疼痛女性患者更易伴发抑郁。慢性疼痛患者的抑郁症状发生率与病程关系密切，时间越长，发生率越高，并存在性别差异，文化水平、经济压力、社会支持等有协同作用。

通过功能核磁共振研究也发现，抑郁患者两侧杏仁核激活显著高于健康被试者，并且同时在中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray matter，PAG）、嘴侧前扣带回以及前额叶皮层的激活都出现显著降低。以前的研究证明，抑郁患者的杏仁核一般都表现为病理性激活增加，这种激活增加可能是前额叶活动降低，对于杏仁核的抑制作用损害，从而使得杏仁核活动增加，这种激活的增加可能参与了痛觉传导的调节机制。一项对24例接受抗抑郁治疗的抑郁患者脑血流量改变的研究发现，在治疗前疼痛刺激主要激活包括杏仁核和前扣带皮层在内的边缘系统以及前额叶皮层，这些区域主要与疼痛的情感-动机维度和认知维度有关；而治疗后，只有与认知相关的内侧前额叶被激活。说明抑郁患者中枢对疼痛的调控涉及边缘系统的疼痛情绪系统以及疼痛辨别等认知系统，而正常状况下，疼痛主要涉及认知系统的激活。而在认知系统的激活中，海马则扮演着重要的角色。

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）为疼痛和抑郁共同涉及的神经递质。长期以来，抑郁被认为是脑内单胺类递质减少造成的，其中最主要的两个就是5-HT和NE。研究显示，抑郁患者脑脊液中5-HT和NE的水平比健康人群显著降低，其中5-HT减少在有强烈自杀倾向的抑郁患者中尤为显著。有趣的是，5-HT和NE也是参与痛觉下行抑制系统调制的重要递质。从脑干发出的5-HT和NE能纤维下行投射到脊髓背角，对伤害性信息的上传起抑制作用。动物侧脑室给予选择性5-HT再摄取抑制剂后会出现显著的镇痛作用；相反，当中枢给予神经毒素选择性耗竭5-HT后，镇痛作用也随之消失。在神经病理性疼痛大鼠模型中，脊髓单独给予5-HT或NE再摄取抑制剂对于动物的痛觉超敏没有明显的抑制作用，而当同时给予两种抑制剂时才表现出显著的镇痛作用。因此，抑郁患者产生疼痛可能同时与脊髓的5-HT和NE能纤维功能减低有关。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）可能与疼痛及抑郁均有关。HPA功能紊乱在抑郁症患者中，主要表现为促肾上腺皮质激素和血中皮质醇水平升高。而作为一种应激因素的疼痛，也会导致中HPA活动的改变。正常情况下，HPA通过负反馈机制，使这一调节机制保持动态平衡；而在慢性疼痛状态下，长时间持续应激会打乱这种反馈机制。疼痛作为一种应激，会引起HPA的持续兴奋，从而使得皮质类固醇激素增多，这种短时程的增多对机体是一种保护作用，而海马为皮质类固醇受体聚集的部位，因此，会造成海马细胞的损害和凋亡，而海马的功能损害是抑郁症患者的一个重要的病理改变特征。因此，HPA功能紊乱也可能是抑郁和疼痛共病性的原因之一。

有研究表明，边缘系统在急性疼痛相关行为性抑郁中发挥着关键的作用，而具体机制可能是通过抑制中脑边缘系统多巴胺释放所产生的。然而另一些研究则发现，神经病变可导致边缘系统前脑内促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的增加，不同于急性疼痛的应答主要作用于下丘脑室旁核以及中脑投射系统，慢性疼痛是通过边缘系统中具有核心作用的CRH产生的。

抗抑郁药是消除病理情绪低落、提高情绪，用以治疗抑郁症性疾病的精神药物。它不同于精神振奋剂，只能消除病理性抑郁情绪，并不提高正常人的情绪。其诞生于20世纪50年代，临床自1972年用于镇痛至今已40余年，回顾性分析发现，并非所有抗抑郁药均有镇痛效果。

目前，世界抗抑郁药产品主要有六大类：三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs），单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺抗抑郁剂（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）及其他类（表7-1）。根据作用机制可分为三代抗抑郁药。

常用药物有丙米嗪、阿米替林、多塞平，氯丙米嗪等。

代表药物有罗氏公司1990年上市的吗氯贝胺。

如四环类抗抑郁药，代表药物是马普替林，疗效与TCAs相似，但具有奏效快、副作用少、抗抑郁作用谱广等优点。因其对心脏毒性较小，患者对该药的耐受性较好，更适用于老年或已有心血管疾病的抑郁症患者。另外还有1975年由欧加农公司首先在瑞士上市的米安色林，但已于1996年撤市。

代表药物有礼来公司的氟西汀、辉瑞公司1990年首次在英国上市的舍曲林和史克必成公司1991年首次在英国上市的帕罗西汀。这3个SSRIs在市场上应用最为广泛。此类药物还有美国Forest公司1998年在本国上市的西酞普兰及其新改良型依他普仑，它去除了前者的一些无活性组分，因而缓解效应增强、起效快而副作用更小。

如5-羟色胺受体拮抗剂/再摄取抑制剂（DARIs），代表药物是曲唑酮（trazodone）；还有选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NARIs），代表药物有法玛西亚和普强公司1997年在英国上市的瑞波西汀；另外选择性5-HT、DA再摄取抑制剂（DNRIs），以丁胺苯丙酮等为代表，丁胺苯丙酮在1989年经FDA批准用于治疗抑郁症，于1997年用于吸烟戒断症状。

代表药物有美国欧加农公司1994年在荷兰首次上市的米氮平，而后于2001年在中国上市，商品名为瑞美隆；还有百时美施贵宝公司1994年在加拿大首次上市的奈法唑酮，由于发现全球有26例与该药有关的肝脏衰竭而导致13人死亡的报告，2003年1月8日，施贵宝公司宣布停止奈法唑酮在欧洲市场的销售。

代表药物有1994年在美国首次上市的文拉法辛；法国皮尔-法柏公司1997年在本国首次上市的米那普仑；礼来公司2004年上市的度洛西汀。

动物实验表明抗抑郁药对于疼痛治疗效果明确，但其镇痛作用仍不十分清楚，其镇痛作用与抗抑郁作用并不平行，阿米替林每日镇痛剂量为75mg，低于其抗抑郁剂量（150～300mg），在1～7d即可发挥镇痛作用，不同于抗抑郁作用（需2w）；另外发现镇痛应用的剂量较小，起作用较快，SSRIs的抗抑郁效果较好，但其对外周或中枢神经病理性疼痛如糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛、脊髓损伤后痛、脑卒中神经痛都有一定疗效，其中阿米替林镇痛应用得最多也最有效。因此考虑镇痛机制与抗抑郁作用无关。研究认为外周、脊髓及大脑相关的机制均可能参与其镇痛机制。

综合多个实验认为以下机制可能参与了抗抑郁药的镇痛作用：①5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）神经递质调节作用；②阿片受体激动作用；③Na ⁺通道阻滞作用；④NMDA受体拮抗作用；⑤GABA受体激动作用；⑥抗炎作用等。各类抗抑郁药镇痛的具体作用机制见表7-2。

边缘及皮质系统的下行支配及中脑导水管发出的上行伤害性刺激均参与了疼痛的调节。脊髓腹外侧区和大脑导水管周围灰质富含5-HT及NE，他们与中脑导水管周围灰质相互作用，从而抑制脊髓背侧角发出的伤害性刺激。当各种原因导致神经损伤，引起下行抑制系统与上行易化系统之间平衡失调，从而继发中枢敏化。抗抑郁药通过调节突触前后受体功能、抑制转运体功能或抑制突触前神经递质再摄取，从而增加突触间5-HT、NE甚至多巴胺（DA）浓度，增强下行抑制作用。

多种动物实验认为抗抑郁药如TCAs、SNRIs及米氮平等均对不同的阿片受体有激动作用。研究显示抗抑郁药的镇痛作用可被阿片受体抑制剂纳洛酮所逆转，但可被脑啡肽酶抑制剂所增强。利用放射性结合方法测定阿片作用部位，抗抑郁药单次给药可取代阿片结合部位，而慢性给药可改变阿片受体密度，同时可增加某些脑区的内源性阿片水平。因此抗抑郁药可直接或间接与内源性阿片系统相互作用而取得镇痛效果。

TCAs全身给药是常规的镇痛方式。但最近越来越多的共识认为TCAs还可作为一个局部麻醉药发挥其镇痛作用，甚至较常规氨基酰胺布比卡因更有效，可能由于其对于Na ⁺通道的阻滞作用。且跟传统的局麻药相同，TCAs也是在神经元内作用于Na ⁺通道的，因其较布比卡因全身毒性弱，可增加传统药物的治疗系数，Lynch等有报道利用2%阿米替林及1%氯胺酮局部慢性给药，可明显缓解外周神经痛。

NMDA受体复合物是配基门控离子通道，活化时引起Ca ²⁺内流。NMDA受体复合物含有多种配基的不同结合部位调节NMDA受体活化。已发现在海马区密集分布着这些已知的受体，并在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用，也就是导致疼痛过敏的“上发条”（wind-up）作用。动物实验认为TCAs可降低NMDA受体活性，减少Ca ²⁺内流，从而影响NMDA-Ca ²⁺-NOS通路，以达到治疗神经病理性疼痛的目的。

抗抑郁药在慢性疼痛治疗中效果明确，然而在急性疼痛的报道较少，可能与抗抑郁药起效需要1～2w所致。抗抑郁药治疗不仅可以改善疼痛，还可以减少患者情感上的痛苦、疲乏、睡眠障碍、紧张等，从而改善患者整体的健康水平和生活质量。

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是由于躯体感觉系统的损伤和疾病直接引发的疼痛。常伴有感觉异常或运动障碍，它是一种较为常见的慢性疼痛。NP包括外周神经病理性疼痛及中枢神经病理性疼痛。外周神经病理性疼痛分为两类，一是单纯性神经病源症型，因外伤、缺血所致；二是多发性神经病源症型，因毒性、遗传、炎症、代谢性因素所致，如糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛。中枢神经病理性疼痛常见于脑卒中、多发性硬化症、脑和脊髓的损伤。

外周神经病理性疼痛是支持抗抑郁药镇痛作用最多证据的一类疼痛类型，抗抑郁药作为一线药物已用于治疗部分外周神经病理性疼痛。临床一般在常规镇痛药物（吗啡、NSAIDs）不足以缓解疼痛症状，或缓解疼痛的同时并发多种不良反应时，可联合使用抗抑郁药治疗。对照实验认为抗抑郁药可明显缓解中枢痛、带状疱疹后疼痛、糖尿病神经痛、非糖尿病多发神经痛以及乳房切除术后疼痛，但对脊髓损伤疼痛、幻肢痛、化疗引发神经痛、艾滋病引起的疼痛等效果不明显。

在临床实践中，评价药物有效性是尤为重要的。在临床中，阐述药物有效性的一种方法是计算使一位患者产生疗效（如50%缓解）而需治疗数（NNT），NNT越小，其治疗有效性越高。通过这种方法，不同的疼痛缓解率或其他指标均可转变为临床统一标准，从而有利于在不同研究、药物以及病情下比较、评价药物治疗的有效性。

Sindrup对于各种抑郁药在治疗NP中的有效性进行了概括研究。在外周神经病理性疼痛（不包括HIV所致）中，TCAs治疗的NNT为2.3（2.1～2.7），且各神经痛类型间无主要差异。在经典抗抑郁药中，三环类抗抑郁药（NNT为2.1）镇痛效果较四环类抗抑郁药（NNT为2.5）稍强。SSRIs在治疗糖尿病神经痛中的NNT为6.8（3.4～441），显示出了TCAs的明显优越性。SNRIs文拉法辛在治疗多发性神经痛中的NNT为5.5（3.4～13.5），此项研究包括两个试验，分别为大剂量组（150～225mg/d）和小剂量组（75mg/d），若去掉小剂量试验的数据，则NNT即为4.6（2.9～10.6）。至今仍没有关于度洛西汀临床治疗NNT的相关研究。在一项41例患者的研究中，丁胺苯丙酮在治疗多种病因引起的多发神经痛中的NNT为1.6（1.3～2.1）。

尽管神经病理性疼痛是一种难治的疼痛，但目前仍有不少治疗选择具有足够的有效性。抗惊厥药加巴喷丁就是其中一种，它在治疗外周神经病理性疼痛时有良好效果，如在糖尿病神经痛中治疗的NNT为4.3（2.8～8.6），治疗带状疱疹后神经痛的NNT为4.3（3.3～6.1）。在对糖尿病神经痛患者的对照实验中认为加巴喷丁及阿米替林镇痛效果相似。阿片类药物羟考酮及曲马多治疗多发性神经痛的NNT分别为2.6（1.7～6.0）、3.5（2.4～6.4），而治疗带状疱疹后神经痛的NNT分别为2.5（1.7～5.1）、4.8（2.6～26.9）。也有研究认为阿片类药物镇痛效果强于TCAs，这与根据NNT所得的结果却相反。

抗抑郁药与其他药物联合应用治疗神经病理性疼痛的效果较少有研究。加巴喷丁未能完全缓解糖尿病神经痛时，加用文拉法辛可起到相加作用。当考虑联合用药时，应尽量选用药物机制重叠不多的两种药物。因此，TCAs或文拉法辛可以与加巴喷丁或阿片类药物联用，但不同抗抑郁药之间联用或抗抑郁药与曲马多联用均应该避免，因曲马多除了阿片受体作用外还可与单胺能系统相互作用。

其次，在一些特定慢性疼痛中抗抑郁药有其明显的镇痛优势。纤维肌痛是一种慢性疾病，可引发肌肉和软组织的广泛疼痛和触痛，在美国估计影响到总人口的约2%、合计近600万人，其中大多数是女性。纤维肌痛不能治愈，发病原因也不清楚，但是抗抑郁药的镇痛作用明确，而NSAIDs作用却不显著。

抗抑郁药在治疗偏头痛以及紧张性头痛中依据较强，然而对类风湿性关节炎以及盆腔疼痛的治疗依据仍较弱，见表7-3。

另外目前对于抗抑郁药物治疗术后急、慢性疼痛的作用也常有报道，两篇系统性综述研究了抗抑郁药在急、慢性术后疼痛中的作用，发现仍没有足够的证据支持抗抑郁药用来常规治疗术后急性疼痛，以及预防术后慢性疼痛，因此到目前为止，不推荐围手术期常规使用抗抑郁药，但亦不能排除其可能的术后镇痛作用。