第一节　现代化学药物发展历程

固体药物的存在状态是药物研究中的一项重要内容。近年来，随着我国对创新药物研究的关注，对药物研究的要求也不断提高。在药物作用物质基础的研究过程中，对药物物质的研究也发生了显著的变化，经历了由基本物质到单体化合物的研究历程。

从关注药物发挥作用的基础物质开始，通过对有效成分的研究，认识了药物作用的基本物质，由此促进了现代药物的研究；在有效物质研究的基础上，人们开始追求更高的药物活性成分纯度，实现了现代药物化学的快速发展；随着对药物化学物质的纯化技术和研究的深入，研究热点逐渐转向对药物分子结构、立体构象、立体构型的全面研究，通过对物质立体结构的研究，发现了手性药物的作用特点和规律，将化学药物研究提高到一个新水平；随着人类对化学药物研究进程的推进，科学家们发现无论是高纯度的药物还是手性药物，尽管其纯度已经达到了几乎可以让人们满意的程度，但化学药物的作用仍然存在明显的波动，尤其是在固体口服药物中更是如此。为了解决这一问题，药学科研工作者对药物中微量杂质成分、组成药物固体制剂的各种辅料和溶剂等进行了一系列的研究工作，探讨药物制备方法对提高药物疗效稳定性的影响，这种研究极大地促进了药物制剂学科的发展。

尽管如此，人们发现在临床上药物仍然存在一定的质量和疗效不稳定的现象，而且这一现象在同一国产和进口药物中十分普遍；此外，不同制药企业生产的同一药物间、同一制药企业的不同批号药品间的质量和临床疗效存在差异的现象也非常普遍。这引起了我国和世界药学家们的关注，通过在物质层面上对化学药物的研究发现，影响药物产品质量的重要因素是固体化学药物存在多晶型现象。科学家们通过生物学和化学试验证明，化学药物的不同晶型状态可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异。同时不同晶型物质状态的稳定性亦不相同，从而认识到化学药物研究必须包含固体物质状态研究的内容。目前，对化学药物晶型研究，已使化学固体药物研究达到了新的认识高度和研究水平。现代化学药物基本物质研究过程可以分为如下阶段（图1-1）：

一、有效物质

在此介绍的有效物质是指用于治疗疾病的天然产物粗品，是制备药物的混合成分，如植物部位的粉末、煎煮的汤液以及提取物等。这不仅在中国传统医疗中是主要的、广泛的一种用药形式，全世界各民族也同样经历了使用天然产物的医疗过程，即使没有完整医药学体系的民族，也在大量使用天然产物作为治疗疾病的药物。

中药是我国的医学瑰宝，凝聚了我国人民五千年的智慧与经验。在远古时期，我们的祖先在采集食物时发现有些植物可以治疗疾病和缓解病痛，通过长期的实践，逐渐总结出了一些可作为药材使用的植物，对植物的根、茎、叶、花和果实进行研究并找到了治疗疾病的最佳部位（有效部位）。例如：黄柏以树皮入药，黄芩以根入药，三七和人参以根茎入药，麻黄以草质茎入药，五味子和栀子以果实入药，罗布麻以叶入药，金银花以花入药等。随着中药基本用药理论的逐步完善，中药的炮制方式也更加系统全面，建立了多种不同的炮制方法。中药经过炮制，不仅可以减少杂质成分、增加疗效或降低毒性，还可以矫味矫臭便于服用，利于贮存方便调剂，故而炮制品用药逐渐取代了药材有效部位直接用药。

这种传统的用药方式，实际上是使用其中存在的有效成分发挥治疗疾病的作用。人们对药物研究的深入，对其中的有效成分有了愈来愈深刻的认识，逐渐从这些天然产物中发现和找到了发挥药效作用的物质基础，如喹宁、吗啡、强心苷、麻黄碱等，就是人类较早证明的活性物质。

二、单体化合物

科技水平的不断进步，促进了药物从混合组分物质向单体物质发展。十八至十九世纪，随着西方化学工业的发展，人们开始尝试从单味草药中提取、纯化其中的主要活性物质，使药物研究开始向着单体化合物的方向发展。

在从天然产物中获得单体化合物的同时，研究人员开始尝试用化学合成的方法来获得大量廉价的单体化合物，阿司匹林（aspirin）就是这一时期的代表药物。十九世纪末，欧洲化学家从柳树中提取得到了单一的有效化学成分水杨酸，德国拜尔化学制药公司的研究人员霍夫曼（Felix Hoffmann）等用化学方法合成了“乙酰水杨酸”，命名为阿司匹林，并用它成功地治疗了风湿性关节炎，成为临床上应用了一个多世纪的药物。

与阿司匹林类似，目前临床上广泛应用的多数药物都来自于植物，均经过了提取、纯化、合成步骤，实现了临床应用药物从“植物药物”到“组分药物”再到“单体药物”的发展过程。例如，具有平喘作用的麻黄与高纯度单体化学成分麻黄碱、具有良好止痛作用的中药延胡与高纯度单体化学成分延胡索乙素等。

三、高纯度化合物

随着化学药物在临床的广泛应用，提高化学药物产品质量就成为重要研究课题。药物纯度是反映药物产品质量的重要指标，提高药物纯度意味着要减少样品中的杂质成分，这也是确保用药安全的重要措施。

在现代化学药物研究中经历了高纯度药物的发展阶段，从不同时期各国的药典记载中，就可以明显反映出来。例如，对《中国药典》1977年版与2015年版收载的相同药物品种进行纯度含量标准比较，就可以看出我国在药物纯度标准方面的变化。二羟丙茶碱的纯度由1977年版《中国药典》中记载的96.0%提高到了2015年版《中国药典》中的98.0%；甲氨蝶呤由85.0%提高到了98.0%；尼可刹米由98.0%提高到了98.5%；氢溴酸山莨菪碱由98.0%提高到了98.5%；盐酸可卡因由98.0%提高到了99.0%等。

此外，化学药物纯度含量标准的提高不仅仅体现在其纯度数值上，更重要的是表现在使用的各种检测分析仪器、检测分析方法的灵敏度与精密度的提高。例如，《美国药典》第16版中规定的定量纯度检查分析方法大多采用经典滴定法或非水滴定法，也有用紫外分光光度法或显色后进行比色测定分析，偶尔采用液相色谱法；而如今各国药典中的定量纯度检测方法多数采用了专属性与精密度较高的高效液相色谱法进行药品纯度含量分析。所以，单体药物经历了从“单体药物粗品”到“单体药物纯品”的发展过程。

四、手性药物

近年来手性药物的发展方兴未艾，科学研究发现手性药物对映体化合物在临床应用时可显示不同的药理活性与不同的毒副作用，所以手性药物需要分别提供其左旋体和右旋体的研究资料，包括活性和毒性评价结果。

1962年发生的“反应停”（沙利度胺）事件造成了世界各地一万余例“海豹胎”，是医药学史上的一次重大灾难，也给人类利用手性药物带来了深刻的启发。直到二十世纪末期，研究发现造成这一灾难性事件的罪魁祸首是来自于沙利度胺化学药物结构中的手性基团。沙利度胺药物分子的两个对映体均具有相似的镇静作用，但两者的毒副作用不同，其中S（-）构型药品及其代谢产物具有明显的胚胎毒性和致畸作用。这一重要发现让人类深刻地认识到手性药物的对映体物质可能会导致不同的生物活性与毒副作用，继而在全世界范围内掀起了手性药物研究的高潮，手性药物在化学药物中所占的比例与市场份额也逐年增加。

天然或半合成药物多数都有手性基团，目前常用的1200余种药物至少一半含有一个手性中心，其中90%为外消旋体。手性药物按照其对映体的活性差异可以分为四类：第一类是活性相同，强度差异，比如非选择性β1与β2肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔，S-构型的活性是R-构型的100倍以上；香豆素类抗凝剂华法林，S-构型的抗凝作用是R-构型的5倍。第二类是活性相反，如巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统具有相反的作用；1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸对映体的R构型有镇静、催眠活性；S构型会引起惊厥而发挥相反的作用。第三类是一种对映体有治疗作用，另一种对映体有副作用或毒性，如L-多巴用于震颤麻痹帕金森氏症，对轻、中度病情者效果较好；其对映体D-多巴则具有严重的副作用。第四类是对映体的活性不同，用于不同的适应证，如右丙氧芬是一种弱阿片类止痛药，止痛效果弱于吗啡，与可待因接近，临床常与对乙酰氨基酚组成复方制剂，广泛用于治疗慢性或复发性中度疼痛性疾病；左丙氧芬是非成瘾性中枢镇咳药，其作用约为可待因的1/5，无镇痛和抑制呼吸作用。

手性药物是化学药物研究过程中一个重要的进步，提高了药物的疗效，减少了不良反应，提高了药品质量。药物的手性研究包括手性药物的制备已经成为化学药物研究的重要内容。

五、晶型药物

晶型药物是化学固体药物中普遍存在的药物形式。化学药物研究在达到了高纯度与手性控制之后，仍然存在着相同纯度与相同手性药品质量和临床疗效的不稳定现象。药学家通过大量的科学试验发现，当药物在化学纯度与手性确定时，由于固体物质存在的晶型状态差异，仍可造成药物的多种性质改变。

药物存在多晶型现象，所以应在药物研发早期增加对多晶型物质筛查研究、晶型稳定性研究、晶型物质生物活性评价研究等，为优势药物的晶型物质选择提供科学依据和药品质量保障。随着国内外对于晶型药物的广泛关注与深入研究，晶型药物研究时代正在来临。

晶型药物研究时代将使现代化学药物研制水平与药品质量全面提升。高纯度化学物质、特定手性成分、优势晶型物质，将制备出产品质量稳定、临床疗效作用一致的药品。虽然，晶型固体药物存在有多种晶型物质状态，但无定型态作为其中一种特例，在生物学中具有临床作用优势，使其在药物研究中备受重视。