第五章　泛血管病理解剖学与病理生理学

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系统的常见疾病。其发病机制有脂质浸润学说、血栓形成学说、血流动力学学说、中层平滑肌细胞增生学说、损伤反应学说、受体学说和炎症学说等。AS是一种脂质堆积、炎症细胞浸润、细胞外基质（ECM）增生为病理特征的慢性炎症过程。ECM可能改变细胞生存的微环境，从而影响AS的发生发展。ECM包括弹力纤维、胶原纤维和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等。

ECM不仅支持和连接细胞以维持器官形态，同时通过生长因子、细胞表达的整合素的传导和整合，调节细胞的分化和增殖，并协调细胞间的相互作用。ECM组成处于动态变化之中，其稳态依赖于MMP及其组织抑制因子等来共同调控，亦可通过与血管细胞的相互作用参与血管重构。

然而，病理性的重构与许多疾病相关，如动脉粥样硬化影响器官的血流灌注、血管结构变化导致动脉瘤及夹层的形成、血管生成影响肿瘤增殖、内皮细胞通透性影响靶器官功能等等。血管病理学研究血管本身及其周围组织的疾病病程、机理、治疗方法，是当前许多研究工作的焦点。

血管病变可见于许多威胁人类健康和生命的疾病，因而在医学中占有举足轻重的地位。通常由如下两大机制介导：一类为血管腔的狭窄或完全堵塞，其发生可以是渐进性的（如动脉粥样硬化），也可以是突发性的（如血栓形成或栓塞）；另一类则为血管壁变薄所致的管腔扩张和/或破裂。

动脉粥样硬化是以内膜出现“粥瘤”（或称为粥样或粥样硬化斑块）病变为特征的血管疾病。其基本病变即粥样斑块是外被纤维帽，内为粥样脂质（主要为胆固醇和胆固醇脂类，伴坏死碎屑）的隆起性病变。因而，该病变不仅会机械性地阻塞血管腔，还易于破裂，引发血栓形成/栓塞，导致心、脑、肾等重要器官发生严重的缺血性损害。不仅如此，粥样斑块还会削弱动脉的中膜层结构，促发动脉瘤的形成。

能诱发早期动脉粥瘤病变的可能因素包括高血压、高血脂、吸烟、高同型半胱氨酸血症。新近研究表明，炎症细胞因子（例如肿瘤坏死因子TNF）也能刺激内皮细胞转变为促动脉粥样硬化形成的表型。尽管如此，血流动力学的紊乱及高胆固醇血症仍是当前公认的导致内皮细胞功能异常的两大病因。

从粥样斑块发生的解剖部位看，大多位于血管的流出口、分叉点、和湍流所在的腹主动脉后壁。与之相应的是，体外研究进一步证明，非湍流性的层流则有利于内皮细胞维持抗动脉粥样硬化形成的表型。由此可见，血流动力学因素在动脉粥样硬化的发生机制中具有非常重要的作用。

由于，血液中的脂质都是结合于特定的载脂蛋白来进行运输的（形成脂蛋白复合物），因而，异常的脂蛋白血症可因编码载脂蛋白或脂蛋白受体的基因突变所致，或是由扰乱脂质代谢的疾病，如肾病综合征，酒精中毒，甲状腺功能减退或糖尿病等引发。载脂蛋白中与动脉粥样硬化密切相关的是低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），前者的作用是将胆固醇输送分布于外周组织，后者的作用则相反，是将胆固醇从形成中的和现存的血管斑块中动员出来，并转运入肝经胆汁排泄。动脉粥样硬化患者中，常见的脂蛋白异常包括：LDL胆固醇水平升高，HDL胆固醇水平降低，脂蛋白水平增加。

脂纹初起为微小的黄色脂肪斑点，进而融合成1厘米或更长的细条状病灶。该病变由充满脂质的泡沫样巨噬细胞组成。由于隆起非常轻微的，脂纹不会造成任何明显的血流紊乱。脂纹可见于小于1岁的婴儿和存在于几乎所有10岁以上的儿童的主动脉，不受基因和饮食的影响。因此，脂纹和动脉粥样硬化斑块之间的关系尚不确定。尽管脂纹可进展为斑块，但并非所有的脂纹都会。不过，研究表明，青春期后形成的脂纹，尤其是在冠状动脉上的，更易于随后发展成斑块。

该病变的主要特征是内膜的增厚和脂质的沉积。斑块为白到黄色的隆起病灶，直径介于0.3~1.5cm之间，还可合并成更大的斑块。溃疡的斑块表面形成的血栓可使得斑块呈红褐色。动脉粥样硬化斑块，通常只累及动脉管壁的一部分，故从截面上看，病变呈现偏心状。这一特质可能与血流动力学的改变有关，比如血管分支的地方易见斑块与该处容易形成湍流有关。以好发顺序递减的方式排列动脉粥样硬化累犯的血管为肾下腹主动脉、冠状动脉、腘动脉、颈内动脉和Wills环的血管。即便是同一病人的动脉粥样硬化病变，腹主动脉也会重于胸主动脉。除血管分部位外，上肢、肠系膜动脉和肾动脉的血管病变通常较轻。因此，不论任何病人，都不能以其某一动脉的粥样硬化程度来预判其全身动脉粥样硬化的情况。另外，需要注意的是，这种不同阶段病变并存的情况，也常见于受累血管的本身。

大的弹性动脉（如主动脉，颈动脉和髂动脉）和大型及中型的肌性动脉（如冠状动脉，肾动脉和腘动脉）是动脉粥样硬化最好发的血管。冠心病、脑梗死、主动脉动脉瘤和外周血管病等是动脉粥样硬化引起的常见血管疾病，其危害的轻重取决于受累血管的管径，斑块的大小及稳定性和斑块破坏管壁的程度。

（1）小血管的堵塞会减少组织的血流灌注。

（2）斑块的破裂会令其内的粥样物质外露，诱发急性血栓形成或粥样斑块内容物的远处栓塞。

（3）基层血管壁的损害会导致动脉瘤的形成，伴动脉瘤继发破裂和/或血栓形成。

（4）动脉粥样硬化性狭窄：在早期阶段，中膜尚能通过结构重构来增大血管的周径以保持原有的管径大小。但这种重构调节的能力和对血供的需求因各类组织的不同而异，因此症状的出现会有先后和快慢之分。比如在冠状动脉循环中，缺血症状大多在约70%的固定堵塞出现时就会发生。具有这种病况的患者，在静息状态下，血供尚可满足心脏的灌注，可是如果需求一旦增加，哪怕仅是小幅的，都会引起因心肌缺血（稳定型心绞痛），甚至心源性猝死。除了缺血性心脏病，发生在不同血管床的动脉粥样硬化促生了各种慢性动脉低灌注的疾病，包括缺血性肠病、缺血性脑病和间歇性跛行。

高血压性血管疾病，可以为原因不明，以体循环动脉血压升高为主要表现的独立性的全身性疾病即原发性高血压，也可继发于一些明确的疾病，如肾动脉狭窄、急慢性肾炎、嗜铬细胞瘤等，称继发性高血压。前者是我国最常见的心血管疾病，而后者在治愈原发疾病后血压就可恢复正常，故不纳入本章节讨论。虽然，原发性高血压偶尔也会急性进展恶化，但大部分情况下可以表现为多年无症状。尽管这种隐匿的病况，有时被称为良性高血压，但事实上，对机体而言，并非无害。高血压除了会使罹患中风和动脉粥样硬化的风险增加外，还可导致心脏肥大和心衰（高血压性心脏病），主动脉夹层形成，多发脑梗死性痴呆和肾衰竭。虽然，目前有关血压调节的分子机制逐步阐明，但大部分高血压患者的发病机理依旧不清晰。当前比较公认的病因解释为，原发性高血压是基因多态性和环境因素相互作用的结果，两者共同增加了血容量和/或循环外周阻力。

虽然，促发该病的根本因素还不明确，但肾脏对钠吸收/排出的状况和血管阻力的增加在原发性高血压的发病机制中占有至关重要的作用。

当动脉压力正常时，肾排钠减少是关键的致病因素。事实上，该因素也是大部分高血压病患者共有的病因。肾排钠的减少迫使血容量和心输出量增加，从而令血压上升。在血压升高的基础上，肾脏再排出额外的钠。

血管阻力增加可能是由于血管收缩或管壁的结构发生了变化。而因为慢性的血管收缩本身也可导致受累的血管管壁发生永久性的增厚改变。

环境因素如应激、肥胖、吸烟和缺乏运动及高水平摄取盐等会改变遗传因素的影响作用。最有力的证据就是在不同的人群中，饮食中盐的摄入都与高血压的患病率密切相关。

高血压不仅会加快血管动脉粥样硬化的发展，还会引起大型和中型动脉的管壁发生退行性变化。在小血管上，高血压主要引起两种形式的病变：玻璃样变性和增生性动脉硬化。前者见于良性高血压，后者则见于高血压严重的患者。玻璃样变性表现为动脉管壁均质性的，粉红色的透明样增厚改变，以至于管壁的基本层次结构丧失和管腔狭窄。这种病理改变主要源于血浆中的成分透过受损的内皮渗入管壁，并刺激平滑肌细胞合成过多的细胞外基质。在肾脏，小动脉的透明硬化所致的管腔狭窄可引发弥漫性的血管损伤和肾小球瘢痕化。虽然，小动脉的透明硬化也可见于正常的老年人的血管，但在高血压病人中则更具普遍性和严重性。该病变还常见于糖尿病型微血管病变，其致病机理为高血糖相关的内皮功能异常。典型的增生性动脉硬化的血管管壁为“洋葱皮样”，增厚的平滑肌和基膜呈同心圆式的层层包绕血管，致其管腔狭窄。在恶性高血压中，这种病变还常伴有纤维蛋白样沉积和管壁的坏死也称为坏死性小动脉炎，在肾脏中可表现得尤为突出。

正常的血流在一系列精细复杂的过程调控下，可在完好的血管中维持非凝固的状态，而在血管受损的局部又能迅速形成血栓。与这一稳态相对的病理状态就是血栓形成，即在完好的血管内形成血凝块（血栓）。不论是正常的血流稳态，还是异常的血栓形成，都涉及如下三大要素：血管壁，血小板和凝血级联反应。

这是防止血小板和凝血因子活化，维持血液流动的首要因素。当受到损伤或炎症因子刺激时，内皮细胞就会上调其促凝因子（如组织因子）的表达来加快血液凝结，与此同时也下调了其抗凝因子的表达水平。内皮细胞的完整性一旦丧失，就会暴露出内皮下的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）因子及基膜的胶原成分，从而激发血小板黏附，活化和血凝块的形成。

这都是始于内皮的损伤，内皮下暴露的基膜成分为血小板的黏附提供了便利。随后，血小板激活，表现为释放包括钙离子和ADP在内的血小板颗粒内物质，同时血小板形状及膜成分的变化（主要是膜上受体的激活）。活化的血小板表面的受体再与纤维蛋白原形成桥联，促使血小板聚集。同时激活的还有凝血酶，促进了纤维蛋白的沉积，将血小板栓牢固地黏结在一起。

在这一过程中，循环内和局部生成的蛋白被层联激活，最终，由凝血酶将纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，促进了血栓的形成。血管壁损伤部位产生的组织因子是内源性凝血过程中最重要的启动子。凝血过程之所以通常只局限于血管壁的损伤部位，是因为：①酶促激活只发生于活化的血小板或内皮提供的磷脂表面；②内皮损伤之处或在凝血级联反应中也会自然产生抗凝物质；③正常内皮表达的血栓调节素可与凝血酶结合并将其转变为一种抗凝物质；④纤溶系统的激活例如组织纤维蛋白原激活子和纤维蛋白的连接。

与上述正常血流稳态的三大组成要素相对应，血栓形成的病理机制主要归结如下：

内皮损伤是导致血栓形成的一个主因，尤其是对血流速度快的心脏和动脉而言，高速流动的血液可极大地阻止血小板的黏附，并稀释凝血因子的浓度，从而防止凝血的发生。因内皮受损所致血栓形成的情况，比如发生心梗后的心室腔内形成的血栓，动脉粥样斑块破溃处上形成的血栓，还有创伤性或炎症性血管损伤部位形成的血栓。尽管如此，需要注意的是，内皮剥脱或机械性破损并非是血栓形成的必备条件。任何扰乱内皮促凝和抗凝效应动态平衡的因素都可以局部地影响凝血的发生。因此，许多病因，包括高血压，血液湍流形成，细菌产物，辐射损伤，同型半胱氨酸尿和高胆固醇血症等代谢紊乱、吸烟摄入的毒素等都可引起内皮功能异常，表现为产生过多的促凝因子（例如血小板黏附分子、组织因子、纤维蛋白原激活抑制子）和合成的抗凝分子不足（如血栓调节素、前列腺素、组织型-纤维蛋白原激活子）。

血液湍流引起的内皮损伤或功能紊乱，和血流紊乱（反流形成及局部血流停滞），都可促进动脉和心腔内的血栓形成。血流停滞是静脉系统内血栓形成及发展的一个重要因素。在正常的层流状态下，血液中的血小板（和其他血细胞）主要集中于血管腔的中心轴，与内皮隔以一层缓慢流动的血浆。当血流停滞和湍流形成时（血流方向混乱）则会产生如下的危害：①既促进了内皮细胞的活化，又增强了内皮细胞促凝的表型；②血流缓慢甚至停滞时，血小板和白细胞有机会接触到内皮；③活化的凝血因子未能被及时冲走，还阻止了凝血抑制因子的及时补入。血液湍流和停滞导致血栓形成的情况见于许多临床疾病，如破溃的动脉粥样硬化斑块，不仅暴露了内皮下的ECM，还引起了流经此处的血液发生湍流。异常的动脉扩张之处，即发生动脉瘤的部位，因血液可在此停滞而成为血栓形成的好发处。

高凝状态虽然不是导致动脉或心腔内血栓形成的常见因素，但却是静脉血栓形成的一个重要的潜在危险因素。任何可导致人类血栓形成易感性增加的凝血过程中的因素改变，都称为高凝状态，有原发和继发之分。前者多由凝血因子V和凝血素的基因突变所致，后者则见于许多临床情形，如心衰或创伤，血流停滞或血管壁损伤可能是最重要的因素。与口服避孕药及妊娠高雌激素状态相关的血液高凝状态可能与肝脏合成凝血因子增加而合成抗凝血酶Ⅲ减少有关。在获得性血栓形成倾向状态中，肝素诱导的血小板减少综合征（hepatin-induced thrombocytopenic，HIT syndrome）和抗磷脂抗体综合征显得尤为重要。

血栓可发生于心血管系统的任何部位。动脉或心内的血栓通常起源于内皮损伤或发生湍流的部位；而静脉的血栓则好发于血流停滞的部位。血栓局部附着于其下方的血管壁表面，并向心性延伸发展。因此，动脉血栓是从其附着点逆血流生长，而静脉血栓则是顺着血流方向伸展。血栓延展的部分附着松散，易于散落而成为游走于血液循环的栓子。

血栓不论大体上还是微观方面都表现出明显的层叠状，称为Zahn线。这是由浅色的血小板和纤维蛋白层与深色的富含红细胞层交错层叠所致。因为只有在流动的血液中形成的血栓才会有明显的Zahn线，所以，可以借此来区分死前的血栓和死后的凝血块。虽然，从表面上看，在血液流动相对缓慢的静脉内形成的血栓和死后凝血块貌似无异，但仔细检查还是能够发现轮廓欠佳的层叠状的特征。

发生于心室腔或动脉内的血栓称为附壁血栓。动脉的血栓通常富含血小板，因为在其形成的过程中，血小板的激活是主要的机制。虽然，这种血栓多见于破裂的动脉粥样硬化斑块之上，但也可由其他血管的损伤，如血管炎，创伤所引发。静脉的血栓经常会向心性地延长一段距离，从而易于在发生血栓的血管中形成一个堵塞性的长条形物质。在大多数静脉血栓的形成过程中，凝血因子活性的增加占主导，而血小板的活化则是其次。由于产自于血流缓慢的静脉系统，这样的血栓网罗了更多的红细胞而得名“红色血栓”。

最初形成于病人体内的血栓，如未能致病人死亡，则会在接下来的几天到几周内发生如下一系列转归：

血栓通过血小板和纤维蛋白的进一步堆积而继续增长，这使得血管堵塞或栓塞的概率也随之增加。

血栓的部分或全部从发生部位脱离并随血流转运至血管系统的其他部位。

如果血栓是新近形成的，则纤溶因子的激活可能会导致其迅速收缩并完全溶解。但对于陈旧的血栓，广泛的纤维蛋白多聚化使得血栓可充裕地抵御纤溶酶诱导的蛋白水解，故溶栓是无效的。这点具有非常重要的临床意义，提示只有在血栓形成的最初几个小时内给予纤溶剂，如组织型纤维蛋白原激活剂t-PA适用于急性冠脉血栓形成，才能发挥溶栓的功效。

形成较久的血栓在内皮细胞，平滑肌细胞和成纤维细胞长入后发生机化。随之，毛细血管腔也会在一定程度上形成沿血栓长轴的管道，以期恢复原来血管的血流。进一步的再通有时会把一个血栓变成一个血管化的结缔组织块，最终融入重构的血管壁。

动脉瘤是血管先天性或获得性的扩张。“真”性动脉瘤涉及动脉的所有三层结构（内膜，中膜和外膜），包括动脉粥样硬化性的和先天性的血管动脉瘤。相较而言，假性动脉瘤发生在管壁缺损致血管外血肿形成时，该血肿与血管内空间连通（搏动性血肿）。在动脉夹层中，加压的血流通过管壁表面的缺损处进入血管壁，并撕裂其管壁结构。动脉瘤和夹层是血流停滞和后续血栓形成的重要诱因，且也经常破裂而致严重的后果。

主动脉夹层发生在涌入管壁层内的血流将主动脉中膜的层状结构撕开一个腔道的情形。一旦夹层的血流从外膜破裂而出，流入附近的空间，会造成致死性的后果。主动脉夹层并不一定需要与主动脉扩张伴发，因此，应该避免再使用旧的术语“夹层动脉瘤”。

主动脉瘤形成最重要的两大诱因是动脉粥样硬化和高血压，前者在腹主动脉瘤中更占主导，而后者则与升主动脉瘤的关系更为密切。其他可致血管壁薄弱和动脉瘤形成的原因包括创伤性血管炎，先天缺陷和感染即所谓的霉菌性主动脉瘤。霉菌性主动脉瘤来自于：①腐败性的栓子栓塞，通常是感染性心内膜炎的并发症；②附近化脓性病变的延伸；③因循环微生物所致的主动脉壁的直接感染。三期梅毒是主动脉瘤的少见成因之一。梅毒螺旋体偏好定位于升主动脉的滋养血管，继而引起的免疫反应促发了闭塞性动脉内膜炎症，令供养中膜的血流受阻。随后发生的缺血性损伤导致动脉瘤性的扩张，偶尔还会牵累主动脉瓣环。

高血压是主动脉夹层的主要危险因子。高血压病人的主动脉显现出营养血管的中膜肥厚，伴有细胞外基质的退行性改变和轻重不一的中膜平滑肌细胞的丧失。这提示，营养血管的血流减少也起促进作用。其他大部分夹层的发生都与遗传性或获得性的结缔组织病有关，包括马方综合征、Ⅳ型Ehlers-Danlos综合征和铜代谢缺陷等。

对大多数病例而言，内膜撕裂和继之管壁内出血的促发因素尚不知晓。不过，一旦撕裂发生，血液就会在全身血压的作用下沿着层状平面剥开中膜。因此，降低过高的血压对一个发展中的夹层是有疗效的。在一些少见的病例，营养血管的破坏可在没有内膜撕裂的情况下就引起管壁内的血肿。

腹主动脉瘤通常发生在肾动脉和主动脉的分支处，可呈囊形或梭形，最大直径可达15cm，长度25cm。绝大多数病例中都存在有广泛的动脉粥样硬化，并伴中膜层的变薄和局部破坏。动脉瘤的囊腔里一般含有层状的，机化不良的附壁血栓，充斥着大部分的血管扩张段的。

胸主动脉瘤常会与高血压及马方综合征伴发，也可与其他TGF-β信号通路组分突变的疾病伴发，而对后者的病因阐释正在日益加深。这些动脉瘤会表现出如下的体征和症状：①对中膜结构的侵蚀（例如由于呼吸道或食管受压引起相应的呼吸或吞咽困难）；②因喉返神经受激惹而引起持续的咳嗽；③骨头受到侵蚀引起的疼痛（如肋骨和椎体）；④因瓣膜关闭不全或冠状动脉口狭窄所致的心脏疾病；⑤动脉破裂。罕见的梅毒性动脉瘤的病人常死于主动脉瓣关闭不全所致的心衰。

在大多数夹层病例，标志起点的内膜撕裂口常位于距主动脉瓣10cm内的升主动脉内，一般是横型或斜型，长1~5cm，边缘为锐利的锯齿状。夹层平面可延伸至心脏后或偶可至髂动脉和股动脉，在组织结构的层次上则通常位于中膜的中外1/3层之间。

夹层的外裂会导致大量出血或心包填塞。在一些幸运的情况下，夹层的血肿通过一个继发性的远端内膜裂口再次破入主动脉管腔，这样就在中膜继发构造出了一个腔道，称之为双桶状主动脉。随着时间的推移，内皮会长入这样的假性血管，形成慢性夹层。

动脉瘤可导致：①主动脉的主要分支血管（如肾动脉、髂动脉、椎动脉或肠系膜动脉）阻塞，分别造成肾、大腿、脊髓或胃肠道的末梢缺血；②通过不断扩张的动脉瘤侵蚀脊椎或压迫附近的结构如输尿管；③形成一个类似肿瘤的腹部包块（通常可能是搏动性的）；④溃破入腹腔或腹膜后组织，导致大量，也常常是致命性的出血。

经典的主动脉夹层的临床表现为突发的剧烈的撕裂痛或刺痛，通常始于前胸，放射至后背的肩胛骨间，并随夹层的发展下移。最常见的死亡原因是夹层破入心包，胸腔或腹腔。逆行发展至主动脉根部的夹层也会引起致死性的主动脉瓣环的功能毁坏或冠状动脉受压。心脏受累的常见临床表现包括心包填塞、主动脉瓣关闭不全和心肌梗死。其他并发症与夹层延伸至颈部、肾脏、肠系膜动脉或髂动脉，造成了这些动脉阻塞有关。偶见脊髓动脉受压阻塞引起的横贯性脊髓炎。

血管炎是血管壁发生炎症的统称。其临床表现虽然多变，但大部分还是与病变部位所在的血管床的特性有关。除了受累血管局部的损害表现，通常还会有全身性的炎症体征和症状，如发热、肌痛、关节痛和萎靡不振。

大部分血管炎以累及小血管（如小动脉、毛细血管和小静脉）为主，偏好于相对大的血管（如大型或中型的肌性动脉）的血管炎仅为少数。目前明确的血管炎类型大约有20余种。由于这些血管炎的临床和病理表现存在有相当多的重合相似之处，因此，只能根据病变所涉及的血管大小、免疫复合物的参与作用、自身抗体的种类、肉芽肿的形成、组织的亲和性等一些具有相对特异性的标准来进行分类。

血管炎最常见的两大发病机制为免疫介导的炎症和感染性病原体对血管造成的直接侵害。感染也能间接加剧免疫介导的血管炎，如产生免疫复合物或促发交叉反应。对血管炎的治疗而言，区分其是感染性的，还是免疫性的，显得尤为重要。因为免疫抑制剂治疗对免疫介导的血管炎是适宜的，可缓解病情，而对感染性的血管炎则是错误的，会加重病情。理化性的损伤，包括辐射、机械性创伤和毒物也能引发血管炎。非感染性的血管炎所涉及的免疫机制主要是：免疫复合物沉积、抗中性粒细胞胞质的抗体、抗内皮细胞的抗体和自身反应性的T细胞。

这一类型的血管炎见于与自身抗体生成相关的免疫疾病，如系统性红斑狼疮。血管病变与Arthus现象和血清病等实验性的免疫介导的疾病相似，大多数病例中都含有易于明确的抗体和补体。然而，这一型的血管炎诊断仍颇具挑战性。因为，目前所知的可导致免疫复合物生成的特定抗原非常少，尽管偶尔也能在血中检测出免疫复合物，但对大部分病例而言，依旧不清楚沉积的致病性的抗原抗体复合物是来自于循环，还是组织。事实上，在许多可疑病例，甚至连抗原抗体的沉积都非常稀少，可能是活检时免疫复合物就早已降解的缘故。

许多血管炎的病人都有可与中性粒细胞的胞质抗原起反应的循环抗体，即所谓的抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，ANCAs）。ANCAs是一组靶向中性粒细胞初级颗粒组分（主要是酶），单核细胞溶酶体和内皮细胞的异质性自身抗体。ANCAs是一个非常有用的诊断标记，它们的滴度一般可反映临床病况的严重程度，如其滴度在疾病静止期后出现升高则预示病情复发。

针对内皮细胞的抗体是某些血管炎的基础，如Kawasaki病。

血管的肿瘤包括常见的良性血管瘤，甚少出现转移的局部侵袭性肿瘤和罕见的高度恶性的血管肉瘤。原发于大血管（主动脉，肺动脉，腔静脉）的肿瘤是极其罕见的，且大多是肉瘤。先天性或发育性畸形以及非肿瘤性的反应性血管增生（如杆菌血管瘤病）也可表现出肿瘤样的病变。

基于血管肿瘤都是源自异常内皮细胞的肿瘤，所以，目前治疗的探索方向是采用血管形成的抑制剂（抗血管生成因子）来控制这些肿瘤的生长。

毛细管扩张指的是早已存在的小血管（通常是皮肤或黏膜的毛细血管、小动脉、小静脉）的永久性扩张形成了独立的红色病变。这种病变可以是先天性的，也可以是后天获得性的，但都不是真性的肿瘤。

血管瘤是一种很常见的，由充满血液的血管构成的肿瘤，占据了婴幼儿良性肿瘤的7%。大多为与生俱来，虽最初体积还会增加，但大部分最终都会自行消退。尽管血管瘤通常是局限于头颈部的局灶病变，但偶尔涉及面会很广，如血管瘤病，还可从体内起病。近1/3的体内病灶都发生在肝脏。

卡波西肉瘤是由卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV，又名人类疱疹病毒8，HHV-8）引起的血管性的肿瘤。虽然，此瘤可见于不少疾病的情况，但到目前为止，还是最常见于AIDS病人。事实上，此瘤的存在已作为AIDS的诊断标准之一。

此病的病程因所发生的临床背景不同而千差万别。大多数原发性的HHV-8感染是不表现症状的。典型的卡波西肉瘤，至少初起时，大多仅限于体表，因此，外科切除一般都能获得满意的疗效。放疗则可用于局限性区域的多灶性病变，化疗对播散性卡波西肉瘤包括有内脏累犯的，疗效甚佳。对免疫抑制相关的卡波西肉瘤病例而言，只需撤销或终止原先的免疫抑制治疗（结合或不结合辅助化疗或放疗）就常可收效。对AIDS相关的卡波西肉瘤而言，不论结合其他额外的治疗与否，HIV反转录病毒治疗一般都会有益。γ干扰素和血管生成抑制剂也证实具有一定的疗效。

管内皮瘤是由一大类跨度广且临床表现介于良性分化好的血管瘤与侵袭性恶性血管肉瘤之间的交界性血管肿瘤组成。

举例来说，上皮样血管内皮瘤是一种成人的血管肿瘤，其起源与中型至大型静脉密切相关。临床表现甚为多变，尽管外科切除对大部分病例有疗效，但高达40%的肿瘤会复发，20%~30%的肿瘤会转移，大约有15%的病人会死于这些肿瘤。该肿瘤的细胞为肥胖的立方形，不形成界限清楚的血管腔道，所以，容易被误认为转移性的上皮肿瘤或黑色素瘤。

血管肉瘤：血管肉瘤是恶性的内皮细胞肿瘤，表现多样，从似血管瘤样高度分化到极尽间变以至于难与癌或黑色素瘤区分的情况都有。该瘤在老人更多见，没有性别的差异，可发生于身体任何部位，最常累犯皮肤，软组织，胸腺和肝脏。

在皮肤，血管肉瘤起初为小的、境界清晰的、无症状的红色结节。后期进展为大的、红褐色至灰白色的肉质肿块，边缘渐与周围结构混杂，并常伴坏死和出血的表现。显微镜下，肿瘤分化的程度极其多变，从形成血管性腔道的肥胖的异型内皮细胞跨度到未分化的梭形细胞不伴有可辨识的血管形态都可见到。在分化差的肿瘤中，内皮细胞的起源可通过内皮细胞标记CD31和von Willebrand因子来证实。

临床上，血管肉瘤是侵袭性肿瘤，可局部侵犯，也可远处转移。目前，5年生存率仅为30%左右。

病变血管在实施介入治疗后，血管壁往往会发生一系列病理改变，其特征常常与介入治疗的方式密切相关。

动脉狭窄（尤其是发生于冠状动脉和颈动脉）可通过球囊导管扩张管腔即球囊血管成形术进行治疗。球囊扩张通过挤压、拉伸斑块，形成局限性的动脉夹层造成动脉粥样斑块沿血管壁长轴再分布，引起管腔的即刻扩大。尽管大多数病人在进行了血管球囊成形术后临床体征和症状就会减轻，但因血管弹性回缩、夹层血肿压迫、血管痉挛，或血栓形成等原因而导致再次闭塞的情况也会时有发生。

斑块切除术通过使用专用的器械去除阻塞性斑块，能获得比球囊血管成形术更大的管腔，目前应用已趋减少。但在严重钙化和球囊难以扩张的病变中，斑块切除术主要是旋磨术，可以通过改变斑块形态，来增加局部血管顺行性与器械通过性，尚有一定的应用价值。

作为一种可扩张的金属网管，支架提供了一个更大和更规则的管腔，在“钉住”血管成形术中产生的内膜皮瓣和夹层的同时，又机械性地限制血管弹性的回缩，因而减少了血管闭塞的发生和紧急外科搭桥的需要，而且也降低了单纯球囊扩张引起的高发的再狭窄率。然而，支架放置后会损伤内皮损伤，导致的晚期血栓形成是其最重要的并发症。因此，病人往往需要接受强效抗血小板药物的治疗以防止血栓形成。

不同类型的支架再狭窄的发生机制是不同的。金属裸支架的再狭窄是由于最初的血管壁损伤所引起的新生内膜增殖。这一过程的关键事件是血管平滑肌细胞表型改变及其迁移和增殖形成新生内膜，导致了管腔狭窄。

药物洗脱支架的设计理念就是通过将抗增殖的药物（如紫杉醇，西罗莫司）浸渍入相邻的血管壁来阻断平滑肌细胞的活化，大大降低了再狭窄的发生率。但是由于抗增殖药物的非选择性作用，抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也会抑制血管内皮细胞再生，从某种程度上又促进了再狭窄发生。支架植入后在植入部位还能发生新生粥样斑块的可能。最早出现的特征为泡沫样巨噬细胞丛样分布，常见于支架小梁周围或靠近管腔表面。泡沫样巨噬细胞聚集进展为纤维粥样斑块，可见于管腔表面或者深层次的新生内膜中。含大量游离胆固醇的非细胞碎屑和细胞外基质完全降解并散在分布成为坏死核心。同时，泡沫样巨噬细胞的进一步浸润导致新生动脉粥样斑块纤维帽变薄，成为支架内新发易损斑块。由此可见，新生动脉粥样斑块具有同原位动脉粥样硬化斑块发生与发展相似的病理过程。

支架植入后早期阶段（30天内）一方面由于机械扩张挤压导致粥样硬化斑块破裂，血管内膜甚至中膜损伤，内皮下促凝结构暴露，促进血栓形成；另一方面金属支架作为异物，其表面的阳离子电荷作用可明显促进血小板的激活和血凝过程，血小板常在其表面沉积，金属支架表面生物-血流相容性降低，易诱发支架内血栓形成。支架长期植入，尤其是药物涂层支架，抗细胞增殖药物造成支架内皮化延迟，多聚物载体等的炎症反应是造成晚期（>30天）支架内血栓形成的主要机制。

外科治疗常会采用人工的或自体的血管移植体来替代病变血管。在这些人工移植体中，大口径的（直径为12~18mm）可在血流速度快部位（如主动脉）长期发挥疗效且也不易受阻，而小口径的（直径在8mm或以下）通常会因植入部位衔接处形成的急性血栓或后期内膜增生阻塞而影响医治的成功率和长效性。

血管旁路移植，也称为“搭桥”，就是将自体动脉或者游离的动、静脉段绕过狭窄或阻塞的动脉，移植到狭窄的远端，恢复靶器官的血供。以冠状动脉为例，最常采用内乳动脉和大隐静脉等移植血管。临床数据表明动脉桥的疗效显著优于静脉桥。静脉桥管的远期通畅率10年后只有50%，而超过90%的左侧内乳动脉桥十年后还能保持通畅。静脉桥血管病变是一个多因素、多机制共同作用的复杂过程。在术后早期（术后1个月内），外科损伤和血流动力学改变等因素可引起桥血管功能障碍、缺氧、自由基释放和血小板纤维素沉积，导致血栓形成，以血管吻合口处病变为主。在术后1个月至1年内，由于静脉桥血管承受了比生理状态高10倍左右的剪切应力，导致内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞增生和迁移，继而发生内膜增生纤维化和血管重构，管腔进行性狭窄甚至闭塞，这多见于远端吻合处。在这一进程中，血管平滑肌细胞释放大量细胞因子和炎症介质，促进血小板和白细胞的黏附，单核巨噬细胞浸润增生血管内膜后成为泡沫细胞，吞噬脂质形成粥样硬化斑块。随着病程进展，术后1年静脉桥血管病变以弥漫性粥样硬化为主要表现，与自体冠状动脉硬化相比，静脉桥硬化多为弥漫性向心性重构，纤维帽更薄更脆，因而发生破裂的风险更大。

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血管病变是心脑血管疾病、肺动脉高压、脏器损伤等多种重大慢性疾病的共同病理学基础。各种物理、化学、生物等内外环境改变及致病因素的作用，可引起血管稳态失衡和血管重构，导致血管功能改变与受损。炎症、免疫反应、氧化应激以及缺血和缺氧等内外环境因素均参与血管疾病的发生和发展。阐明血管结构和功能调控以及血管病变的病理生理机制不仅为心脑血管疾病，也为以血管病变为基础的诸多系统性重大疾病防治提供新的策略。本节将从炎症、免疫、氧化应激以及缺血和缺氧与血管病变的关系进行介绍。

炎症是一种机体针对伤害刺激做出的适应性应激反应。在生理条件下，由定居型多种炎症细胞清除衰老的组织及细胞，并通过分泌生长因子进行组织修复。组织损伤引起细胞应激反应，导致应激细胞内自主适应，或激发与邻近定居型巨噬细胞的对话；而在持续或过度损伤的状态下，由定居巨噬细胞将应激放大至整个组织，导致旁炎症状态（parainflammation），招募其他类型炎症细胞参与。根据伤害应激的强度不同，组织与细胞的炎症反应在组织保护和损伤反应的放大中起到不同的作用。根据持续时间的不同，炎症可以分为急性炎症和慢性炎症。绝大多数血管病变都是一种慢性炎症反应，同时慢性炎症过程又可以促进血管病变的发展。炎症起始因素主要包括糖脂代谢异常、血流流体力学改变和肾素/血管紧张素系统紊乱等。多种炎症信号通路参与了血管病变的过程。

糖尿病患者其动脉粥样硬化的发生率约是无糖尿病患者的2倍。在高血糖状况下，细胞内晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）增多，晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是介导AGEs损伤的主要受体。在糖尿病的血管病变中，AGEs-RAGE信号通路介导了血管炎症过程，造成血管内皮细胞功能障碍。在血管内皮上，AGEs-RAGE通过刺激ERK1/2，p38MAPK，SAPK/JNK和JAK/STAT等信号通路激活NF-κB途径，促进炎症因子如TNF-α，IL-1等的表达和释放，诱发血管炎症。糖基化也可以作用于脂蛋白，糖基化的LDL可以通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）途径介导内皮细胞和巨噬细胞中促炎性细胞因子的产生，促进血管病变的炎症反应。此外，肥胖者体内的炎症反应在2型糖尿病的发展中起重要作用。炎性因子拮抗剂可改善胰岛素敏感性，如肥胖的2型糖尿病患者给予TNF-α拮抗剂依那西普治疗后，出现血糖下降、高分子量脂联素水平升高。

高胆固醇的饮食可增加循环中的炎症标志物如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和血浆淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）的水平。在成熟的动脉粥样硬化斑块坏死核中含有胆固醇结晶的沉积，胆固醇结晶通过激活NLRP3炎症小体促进巨噬细胞分泌IL-1β。巨噬细胞分泌IL-1β是动脉粥样硬化的主要发病机理，胆固醇可以引发嗜中性粒细胞释放嗜中性粒细胞胞外杀菌陷阱（NETs），进一步在动脉粥样硬化斑块中促使巨噬细胞释放炎症因子，激活TH17细胞放大炎症反应。在小鼠动脉粥样硬化模型中平滑肌细胞PDGFRβ过表达导致MCP-1等趋化因子的分泌增加，引起白细胞在动脉外膜和中膜的积聚，加速高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化斑块的形成，这些研究表明高胆固醇诱发血管炎症反应。

在动脉粥样硬化的发生发展中，与血流动力学因素密切相关，动脉粥样硬化好发于血流紊乱的动脉分支和弯曲处。血液的流动状态主要分为层流和湍流两种。血管直部的层流可以促进SIRT1的磷酸化，引起eNOS的活化和NO的增加并且可以通过PPARγ等引起一系列的抗炎因子的转录激活，具有抗动脉粥样硬化的作用。相反，紊流可以促进ICAM-1、VCAM-1、IL-1β等的表达，进而促进炎症反应，促进动脉粥样硬化的发展。膜脂筏和整合素是剪切力影响内皮功能进而影响动脉粥样硬化发展所必需的，震荡剪切流可以使激活形式的integrin-α5增多，引起内皮功能紊乱和促炎症因子的表达，促进动脉粥样硬化的发展，同时它还可以通过整合素促进YAP/TAZ的激活，进一步促进下游炎症因子如CTGF和IL-8的表达。

TLR是防御病原体入侵的第一道防线，在炎症反应中发挥重要作用，调节免疫细胞存活和增殖。当受到PAMP的刺激后，MyD88使得IL-1受体相关激酶（IRAK）结合到TLR受体上，IRAK通过磷酸化激活后，与TRAF6结合，从而激活IKK复合物，导致MAPK激活和NF-κB激活。

NLRP3炎症小体由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（PYCARD）以及Caspase1组成。当NLRP3激活时，其自身寡聚化使其多个PYD相互积聚，并与CARD之间相互作用形成ASC，并随后引起pro-Caspase1聚集，最后pro-Caspase1自身裂解为Caspase1，而Caspase1使前体形成的IL-1β或IL-18转化为成熟体，并伴随其最终释放出细胞。NLRP3炎症小体参与心血管疾病的过程都与IL-1β的成熟与分泌有关，并招募外周血中的炎症细胞，促进和放大炎症反应。

在经典通路中，NF-κB/Rel蛋白与IκB蛋白结合保持抑制状态。促炎的细胞因子使IκB蛋白磷酸化，导致其泛素化而被蛋白酶体降解，释放NF-κB。活化的NF-κB进一步被磷酸化激活后入核，单独或与其他转录因子结合，诱导炎症因子的表达。

此外，MAPK信号通路，JAK/STAT信号通路，选择素和整合素介导的炎症信号，氧化应激和内质网应激等都参与了血管病变的炎症反应。

临床研究发现，自身免疫性疾病患者动脉粥样硬化的发病率比正常人高。急性冠状动脉综合征的患者血液中免疫抑制性调节T细胞数量明显减少。这些研究表明，机体免疫调控系统功能的紊乱与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。免疫系统是人体内执行免疫功能的免疫器官，免疫细胞和免疫分子的总称；其主要功能为在识别抗原和危险信号后，做出免疫应答并清除抗原异物。人体内的免疫应答可以分为两类：固有免疫和适应性免疫，而淋巴细胞是这两个免疫系统的重要组成成分。淋巴细胞占人体白细胞总数的20%~40%，并分为三大类：T细胞、B细胞和自然杀伤细胞。

动脉粥样硬化往往伴随着淋巴细胞在粥样斑块部位的浸润，在这些浸润的淋巴细胞中，T细胞对于动脉粥样硬化的作用尤为重要：它可被多种代谢刺激物激活。在被激活后，T细胞即可增殖、分化并分泌多种细胞因子，激活其他免疫相关细胞类型，并可建立起长期的免疫过程从而影响动脉粥样硬化病程的进一步发展。

传统上，CD4 ⁺ T细胞被分为两大类：Th1（1型辅助T细胞）和Th2（2型辅助T细胞）。已有多种基因工程小鼠实验证明，诱导Th1分化的细胞因子IL-12和IL-18能够促进动脉粥样硬化的发展。Th1通过分泌促炎因子IFN和TNF促进动脉粥样硬化的发生发展。在动脉粥样硬化的早期，IFN刺激巨噬细胞合成促血栓因子等细胞因子加速脂质斑块形成，在后期，IFN会增加斑块的不稳定性。TNF能够刺激内皮细胞产生促进血栓形成的组织因子、活性氧和蛋白水解酶，促进动脉粥样硬化的发展。因此，在临床治疗中，以Th1为靶点，抑制动脉粥样硬化的治疗方案前景光明。实验研究证实，内源性IL-18结合蛋白通过抑制IL-18功能抑制动脉粥样硬化发展，因此合成抗IL-18的抗体可能会对动脉粥样硬化的治疗有效。Th2对动脉粥样硬化的影响取决于病变发展的阶段和部位，在动脉粥样硬化发展过程中存在着Th2向Th1表型的转变。由于其既能合成促进动脉粥样硬化发展的因子（IL-4，IL-5），又能合成抑制动脉粥样硬化发展的因子（IL-10，IL-33），其对动脉粥样硬化作用的争论依然存在。

此外，调节性T细胞能够抑制其他效应性T细胞的功能，它的激活常依赖于效应性T细胞分泌的IL-2，但是其激活后又通过抑制效应T细胞而减少IL-2的表达，从而维持免疫功能的平衡。而在动脉粥样硬化中，调节性T细胞的数量远低于其他慢性炎症性疾病，但其分泌的免疫抑制性细胞因子IL-35，IL-10和TGFβ等可以抑制动脉粥样硬化。在动物研究中，给ApoE敲除小鼠外源性注入调节性T细胞，可以明显减轻炎症和动脉粥样硬化的发展。

动脉粥样硬化的发生发展中常伴有B细胞的活化。B细胞分为两类：B1细胞为T细胞非依赖性细胞。B2细胞为T细胞依赖性细胞。B细胞的成熟需要被特异性抗原激活，随后B细胞可以增殖，并通过分泌抗原特异性抗体参与免疫反应。不论其合成的是IgG还是IgM抗体，都可以产生抗动脉粥样硬化特异的自身抗原oxLDL的抗体。在小鼠体内抑制B1细胞合成IgM抗体会加速动脉粥样硬化的发展，因此B1细胞主要发挥抗动脉粥样硬化的作用。但是新的研究也发现B2细胞有促进病变的作用。B细胞在动脉粥样硬化中的作用还有待进一步研究。

自然杀伤细胞不表达特异性抗原识别受体，而是通过表面活化性受体（NKG2D、NKp30、NKp46等）和抑制性受体（NKG2A、CD158a、CD158b等）进行免疫识别，并直接杀伤靶细胞；主要参与动脉粥样硬化的早期固有免疫反应。在早期和晚期的人动脉粥样硬化斑块中可以检测到自然杀伤细胞。但是，由于没有合适的动物模型，目前难以评估自然杀伤细胞在动脉粥样硬化进程中的具体作用。

单核巨噬细胞的激活是炎症反应的重要标志，而动脉粥样硬化也是一种慢性炎症性疾病。因此，巨噬细胞参与了动脉粥样硬化发生发展的各个阶段。动脉粥样硬化初始阶段的病理变化中，脂斑、脂纹形成，即可见巨噬细胞源性的泡沫细胞；随着病程发展，泡沫细胞发生坏死，崩解，脂质释放并形成粥样物质，最终粥样斑块形成。除此之外，斑块内的巨噬细胞有多种分泌活性，分泌的生长因子与IL-1、TNF-α等会进一步促进动脉粥样硬化的发展。

不同的免疫细胞对动脉粥样硬化的影响有着不同的作用，现将其作用总结如表5-1。将来，对于免疫与血管病变的进一步深入研究有助于我们对疾病机制有更好的理解，也有助于开发更多安全有效的抗动脉粥样硬化药物。

氧化应激（oxidative stress）是生物体内常见的病理生理过程，往往是由细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）增多引起的；而体内有两大抗氧化防御系统（酶性抗氧化剂和非酶性抗氧化剂）可以及时清除它们，维持体内活性氧的稳定。但是在病理条件下，由于活性氧产生过多或抗氧化酶类活性下降，可以发生氧化应激反应损伤细胞，影响细胞功能甚至使细胞死亡。在血管病变疾病，如动脉粥样硬化中，氧化应激引起的血管内皮细胞及其他细胞的功能障碍影响着疾病的发生和发展。

活性氧ROS是反应活性极强的代谢分子，主要包括超氧阴离子（·O ₂ ^-）、过氧化氢（H ₂O ₂）和羟自由基（·OH）。细胞内ROS的产生途径包括NADPH氧化酶、线粒体、黄嘌呤氧化酶等，其中NADPH氧化酶是血管细胞产生ROS的主要来源之一。NADPH氧化酶主要由跨膜结构（Nox和p22phox）和胞质成分组成，其中Nox家族包括5个亚基（Nox1，Nox2，Nox3，Nox4和Nox5）。低水平的ROS在血管细胞迁移，增殖和促血管新生中发挥重要作用。NADPH氧化酶亚基Nox4来源的ROS介导了胰岛素引起的AKT/p70s6K1和ERK1/2信号通路的激活，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达以及内皮细胞的迁移；Nox4和Rac1介导了胰岛素样生长因子-I（IGF-I）引起的ROS产生，MMP-2/9活性的增加以及血管平滑肌细胞的增殖和迁移。

一氧化氮（NO）作为重要的内皮细胞舒张因子，它的心血管保护作用在维持心血管系统稳态中非常重要。当NO合成减少活性降低时，血管张力和器官灌流的维持受到影响，往往加重高血压等病理情况，从而加重血管病变；NO可以抑制各种白细胞黏附分子（如ICAM-1，VCAM-1等）的表达从而抑制白细胞黏附于内皮细胞，减轻动脉粥样硬化等血管病变中的炎症反应。一氧化氮合酶（NOS）活性的改变在内皮功能障碍中起重要作用，而血管病变中ROS的增加影响着NO的合成和活性。其主要途径如（图5-1）：活性氧可以直接与NO迅速反应生成过氧亚硝酸根离子，从而导致NO直接被消耗；活性氧也可以通过降低二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）的活性，引起非对称性二甲基精氨酸（ADMA）增多，而ADMA是内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的抑制物，因此一氧化氮合成减少；活性氧还能增加四氢生物蝶呤（BH4）的氧化，此酶的减少也会通过影响eNOS使一氧化氮生成受阻。因此，活性氧可以通过直接和间接的方式影响血管内皮细胞一氧化氮的合成与活性，而一氧化氮的减少会导致内皮功能障碍。

血管内皮细胞氧化应激所导致的血管损伤是导致动脉硬化、高血压等血管疾病发生和发展的基础。氧化应激对内皮损伤后，内皮细胞合成和释放NO减少，同时释放超氧阴离子（O ₂ ^-）增多，使低密度脂蛋白氧化修饰为oxLDL，加重内皮细胞的损伤。oxLDL又使NOS表达下降，进一步减少NO的合成，促使缩血管的细胞因子释放增多，诱发血管平滑肌细胞增殖和迁移。氧化应激还激活内皮细胞转录因子NF-κB，诱导内皮细胞产生多种黏附分子和趋化因子，促进单核细胞进入内膜下分化为巨噬细胞并形成泡沫细胞。实验研究发现，静脉或口服补充L精氨酸可改善内皮依赖性舒张功能异常，并具有抗动脉粥样硬化形成的作用，提示改善内皮功能障碍对动脉粥样硬化的防治有益。由于NO有广泛的生物活性，导入重组eNOS基因将能较长期地持续增加NO释放，从而持续抑制动脉粥样硬化的发展。利用腺病毒载体将eNOS基因转入家兔动脉粥样硬化的颈动脉上，发现动脉内膜表面黏附分子VCAM1，ICAM1表达降低，淋巴细胞和单核细胞浸润减少。由于内皮细胞受损，黏附性增高导致单核细胞黏附到内皮是动脉粥样硬化早期事件，因此eNOS基因治疗有可能对动脉粥样硬化早期的防治有效。

内皮功能障碍，NO释放减少与高血压的发生密切相关。氧化应激造成内皮功能损伤后，内皮细胞释放很强的缩血管因子，如血管紧张素Ⅱ，内皮素等，同时由于氧化应激造成NO的合成减少，致使收缩血管作用大于舒张血管作用，促进高血压的发生和发展。临床研究发现，原发性高血压患者有内皮功能的低下，给予L精氨酸治疗可以使血压下降，提示高血压患者存在内皮功能障碍。在血管紧张素Ⅱ诱导的家兔高血压模型上，主动脉超氧阴离子含量增高，血管内皮依赖性舒张功能减弱。用腺病毒载体将eNOS基因转染入家兔的主动脉，可明显增强主动脉对乙酰胆碱的舒张反应，因为过表达eNOS蛋白可使NO释放持续增加，导致血管舒张。提示用腺病毒方法转染eNOS基因可能是改善血管内皮依赖性舒张功能的有效方法。此外，内皮细胞超极化因子（EDHF）也可以改善内皮功能障碍。很多研究表明EDHF在改善高血压中起重要作用。目前，ACEI，AT ₁受体拮抗剂、抗氧化剂坦波尔、红酒等都可以通过增强EDHF的作用，达到降低血压的效果。因此，减少氧化应激，减轻内皮功能障碍有助于防治高血压。

心肌缺血一般指心肌局部供血不足，通常是由于冠状动脉血管发生血管腔狭窄或阻塞造成的。及时恢复缺血心肌的血液灌注是减轻心肌缺血性损伤的根本措施，但有时缺血后再灌注，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的结构损伤和功能障碍。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤进一步加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤。当心肌缺血后血流重新开放，缺血组织的灌注并没有得到有效恢复，这种情况称为无复流现象，无复流现象与微血管损伤密切相关。

微血管阻塞和功能异常是导致无复流现象的主要原因。在正常生理情况下，血管内皮细胞分泌包括一氧化氮、腺苷和前列腺素等分子，这些生物活性分子具有扩血管和抑制白细胞、血小板活性的作用。在缺血缺氧等病理应激条件下，微血管丧失了由NO介导的内皮细胞依赖性的血管舒张反应。白细胞很快黏附聚集在缺血部位，同时白细胞激活，分泌产生大量的活性氧，进一步刺激内皮细胞表达致炎和缩血管因子（包括细胞间或血管黏附分子，P-选择素，血栓素A ₂，内皮素和多种细胞因子），在此基础上，白细胞、血小板和血管内皮细胞间的黏附过程明显增强。因此，血管内皮细胞、白细胞和血小板间的复杂作用是微血管阻塞发生的基本病理生理机制。此外，继发性免疫反应的调节性T细胞（Treg）也参与缺血再灌注微血管损伤的发生。另外，四氢生物蝶呤（BH4）在缺血再灌注时迅速耗竭也是缺血再灌注损伤时血管内皮功能异常和无复流的机制之一。

冠状动脉缺血导致心肌组织损伤以及功能丧失是目前引起心衰的主要原因。持续性的缺血可导致心肌细胞和血管细胞的坏死和凋亡。由于糖酵解的进行以及乳酸的产生导致缺血与缺氧以及酸中毒相联系。缺氧诱导的心肌细胞凋亡依赖于酸中毒，慢性缺氧可诱导心肌细胞的凋亡调节蛋白Bcl-2家族成员之一BNIP3的表达，但是酸中毒却是激活细胞死亡所必需的；缺氧状态时，BNIP3在心肌细胞中集聚，酸中毒也能增加BNIP3蛋白稳定性。BNIP3引起的细胞死亡是由于坏死样通路介导的。严重的心肌慢性缺氧可引起心肌细胞的坏死和功能丧失，但是轻微的缺氧预处理对心肌有保护作用。缺血预处理是心脏产生的一种自我保护现象，心脏通过在缺血早期释放一些内源性活性物质，通过细胞内的信号传导系统调节心脏功能，从而提高心肌对随后出现的较长时间的缺血的耐受性，对心肌具有早期和延迟保护作用。腺苷，被认为是缺血预处理中最重要的一种内源性触发物质，具有减轻心肌缺血再灌注损伤的作用。腺苷受体介导缺血预处理的保护作用与PI3K-AKT信号通路激活、蛋白激酶C激活及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的激活有关。NO在缺血预处理保护作用中也发挥了重要作用，NO作为信号转导中的有效信使，能直接激活心脏ATP敏感K离子通道，使心肌细胞快速复极化，减少钙内流，减轻钙超载，防止心肌损伤。此外，阿片受体也参与了缺血预处理心肌的保护作用，其机制与丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、环氧合酶-2、NF-κB等的参与有关。近年来，远程缺血预处理作为一种无创的缺血预处理，越来越受到人们的重视。临床研究表明暂时性的远端缺血再灌注可保护冠状动脉阻塞和再灌注引起的心脏损伤。

肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管阻力进行性升高和肺血管重构为主要特征，最终导致右心衰竭和死亡的恶性进展性心肺血管疾病。缺氧可以促进肺动脉血管重构，主要表现为肺动脉平滑肌细胞增殖，肺血管内膜、中膜及外膜增生以及细胞外基质增多。缺氧还可以引起肺动脉血管收缩，促进肺动脉压力升高，导致肺动脉高压。肺血管收缩的根本原因是肺动脉平滑肌细胞内钙离子浓度的升高。缺氧诱导细胞内钙离子浓度升高是触发肺动脉平滑肌细胞增殖、肺血管重构的关键因素。细胞内钙离子浓度升高调控平滑肌细胞增殖主要是通过Ca ²⁺依赖的细胞内下游信号分子的激活来实现的。另外，骨形成蛋白（BMP）信号通路在低氧诱导的肺动脉高压血管重构的调控中起重要作用。来自肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞存在BMP受体2突变，以致BMP信号减弱，导致BMP2的抗增殖效应受到抑制。肺动脉内皮敲除VEGFR3可损伤BMP信号通路，并使小鼠低氧诱导的肺动脉高压更加严重；人肺动脉高压肺血管内皮细胞中VEGFR3表达明显减少，增加其表达可使这些细胞中受损的BMP信号通路恢复。缺氧还通过增加活性氧ROS引起肺动脉高压。NADPH氧化酶系统是缺氧引起肺动脉平滑肌细胞ROS生成的重要途径。缺氧诱导肺动脉平滑肌细胞ROS产生主要来源于NADPH氧化酶Nox4亚基。缺氧通过诱导ROS增加，激活细胞L型钙通道、细胞外Ca ²⁺内流增加，激活细胞内Ca ²⁺依赖的信号通路，从而介导平滑肌细胞增殖、迁移，诱导肺血管重构。研究表明，运用抗氧化剂可以抑制慢性缺氧引起的肺动脉压力升高、右心室肥厚以及肺血管重构。

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