上QQ阅读APP看书，第一时间看更新

第四章　泛血管疾病流行病学与病因学

心血管系统由心脏，血液和血管（动脉，静脉和毛细血管）组成。这个复杂的系统涉及多种功能，包括：运输血液，蛋白质，养分，氧气、组织再生、发育、体温、免疫、愈伤等多种多样的生理过程。血管网络由多种结构的血管组成，适应不同水平的血流量、压力及组织器官的功能。血管结构由多种细胞组成，包括内皮细胞，平滑肌细胞，周细胞，成纤维细胞等等。这些细胞类型与血管所在组织之间具有显著的功能相关性。对血管生物学的研究，需要从系统生物学层面和分子细节层面上进行，并对其形态、结构、功能分别进行研究。

血管网络的功能不仅是运输养分与氧气，其中的各类细胞均参与对维持正常生长和功能至关重要的生理活动，包括：与血管其他细胞作用从而影响组织器官功能、维持特定结构从而促进物质运输、分泌生物活性分子从而影响局部环境、调节血管生成从而促进组织重建等等。然而，异常的、不受控制的血管结构、功能与许多疾病相关，如动脉粥样硬化影响心衰的发生、血管结构变化导致主动脉夹层的发展、血管生成影响肿瘤增殖、内皮细胞通透性影响内分泌器官功能等等。血管病理学研究血管本身及其周围组织的疾病病程、机理、治疗方法，是当前许多研究工作的焦点。

泛血管疾病包括心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）和与血管相关的多种器官的疾病。由于血管在各组织器官中的广泛存在和其发挥的重要功能，心血管疾病与一系列严重的健康问题相关。心血管疾病可细分为心脏疾病和血管疾病。心脏疾病包括心肌病（cardiomyopathy）、高血压性心脏病（hypertensive heart disease）、心衰（heart failure）、肺心病（pulmonary heart disease）、炎性心脏病（inflammatory heart disease）等各类疾病。血管疾病（vascular diseases）包括冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、外周血管疾病（peripheral arterial disease，PAD）、脑血管病（cerebrovascular disease，CeVD）、肾动脉狭窄（renal artery stenosis）、主动脉瘤（aortic aneurysm）、血管炎症性疾病（inflammatory vascular disease）等各类疾病。据世界卫生组织（WHO）的报告，心血管疾病是除非洲外世界所有地区的第一致死原因。全球约三分之一的死亡人数可归因于心血管疾病。

第一节　流行病学

随着我国经济快速发展，人民生活水平不断提高，也伴随着不良生活方式的持续放大，及社会老龄化进程加速，20世纪90年代以来我国人群心血管病（主要是高血压、冠心病和脑卒中）的发病率和死亡率逐年上升，发病年龄提前。最新发表的对我国≥40岁近17万人群的8年随访研究显示，我国前3位死亡的原因（死亡率/10万人年）分别为心脏病（296.3）、恶性肿瘤（293.3）和脑血管病（276.9）。心脏病占总死亡的22.5%，肿瘤占22.3%，脑血管病占21.3%，心脑血管病共占43.8%，居死亡原因首位，已成为危害我国老、中、青三代人生命和健康的重大疾病。

中国新近心血管疾病报告中指出，目前我国冠心病患者总数达1000万，心肌梗死存活者200万，其中一半丧失劳动能力。由心血管疾病所产生的心血管事件（即死亡和心肌梗死）年发生率为100/10万；每年猝死者估计约50万人；每年新增ST段抬高的心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STE心肌梗死）患者约50万；非ST段抬高的心肌梗死（non ST-elevation myocardial infarction，NSTE心肌梗死）和不稳定性心绞痛（UA）患者约60万~100万人。2005年，中国城市居民冠心病死亡粗率为42.1/10万，占所有心脏病死亡的42.9%。

中国全部脑卒中和出血性卒中的发病率普遍高于西方国家。基于中国的高血压病的发病人数巨大，中国脑卒中及其亚型发病率为国内致残疾病前位。根据《中国心血管病报告2006》估计中国每年新发脑卒中200万人，脑卒中现患700万人，其中2/3有程度不同的残疾或丧失劳动力；每年新发心肌梗死50万人，心肌梗死现患200万人，其中1/2丧失劳动能力。

心力衰竭和心律失常是多种心血管疾病的共同归宿及表现，是21世纪心血管病研究和临床的重大问题。心力衰竭病死率高，5年生存率与恶性肿瘤相仿，对公众健康和生命安全造成巨大威胁。我国每年心源性猝死病例约54.4万，90%以上由恶性心律失常所致。50%心力衰竭患者死于恶性心律失常。目前关于恶性心律失常发病机制和防治多源自西方人种，由于遗传背景、生活环境和疾病谱的差异，对其他人种有效的药物和生物标记物，并不完全适用于国人。与西方国家不同，我国心律失常具有独特的发病机制，诊断和治疗策略尚缺乏系统、深入研究。因此，需要探明国人心律失常发病机制，提出适合我国人民的防治策略。目前我国尚没有肺动脉高压发病率的数据，按照美国统计的肺动脉高压发病率，我国每年新发的肺动脉高压患者就有4万~6万人。肺动脉高压是一种发病率、患病率、致残率和病死率均很高的疾病，由于导致肺动脉高压的疾病种类繁多，加之很高的误诊率和漏诊率，以上数据往往还低估了肺动脉高压的真实的流行病学情况，肺动脉高压已经严重威胁了我国人民的健康。

心血管代谢综合征是心血管病危险因素，它的存在不仅明显增加心血管病和糖尿病的发生危险，而且与心血管疾病有着共同的病理生理基础和通路。早期阻断心血管代谢综合征多成分的共同病理基础，可以遏制心血管代谢综合征多重危险因素的发生发展，使心血管病预防从预防事件前移到预防危险因素的产生。

据估计，我国心脑血管病的流行高峰将出现在2020年左右。目前，我国每10秒钟就有1人死于心脑血管疾病，心脑血管病的总发病率和死亡率已经超过许多发达国家水平。可以说中国随着经济的发展和生活的改善，传染性疾病得到有效控制之后，生活方式的西化又使得心血管病流行。心血管病的高致残率和死亡率，消耗大量的医疗卫生资源；每年由心血管病导致的医疗和经济损失达数千亿元，如何应对和抑制心血管病的上升势头是摆在政府和每一位医务工作者面前的严峻挑战。心血管疾病不仅是医学研究的重大问题，还有高发病率、高致残率和死亡率、高花费的特点，是影响国民健康的重大问题。

泛血管疾病还包括与其他各类疾病相关的血管疾病，如实体肿瘤相关的血管疾病、内分泌疾病相关的血管疾病、代谢性疾病相关的血管疾病、血管相关的遗传病、淋巴管相关的疾病等等。其中仅肿瘤在2012年全球新增1410万例，并导致820万例死亡。是发达国家的第二致死原因。实际上，在十大致死原因中，泛血管疾病就占了四项（心血管疾病、癌症、脑血管疾病、糖尿病）。在中国，前三位死亡的原因分别为心脏病、恶性肿瘤、和脑血管病。三者共占总死亡率的三分之二。这充分说明了泛血管疾病在当今世界的重要性及寻找防治方法的紧迫程度。

泛血管疾病虽然被归为一类疾病，但其潜在病机因不同疾病而异。这里我们以冠心病、动脉瘤、脑血管疾病、恶性实体瘤相关的血管疾病、糖尿病相关的血管疾病等几种泛血管疾病的常见病为代表，对其病因分别进行讨论。

第二节　病因学

泛血管疾病均有其共性，但各自的内因、外因不同，因此有其不同的表现。如年龄差异可影响冠心病的发生。多个流行病学证据显示，年龄是冠心病的重要危险因素。年龄增长与多种器质性变化相关，这些都可能是独立的心血管病风险因素。如性别差异，男性患病的风险较女性高，这可能由激素对内皮细胞的直接作用引起，也可能及内分泌水平导致的间接作用相关。此外遗传、环境等均对发病病种、发病率有不同影响。现在从以下几个方面加以阐述。

（一）遗传因素

遗传因素在多种疾病的发生发展过程中占有重要地位。在心血管疾病中，心血管病家族史可增加个体患心血管病的风险。父母若有动脉粥样硬化性心血管病史，其后代患病概率约增加3倍。许多单核苷酸多态性（SNPs）也与冠心病相关联，对冠心病人群的大规模GWAS荟萃分析发现，冠心病符合“常见疾病-常见变异”假说，其复杂性状可能是由一些普遍存在的变异引起的。这提示我们应使用病例-对照遗传分析进行遗传学研究，也为进一步研究CAD相关基因及其潜在疗法做出了铺垫。在动脉瘤疾病中，家族史可显著增加动脉瘤风险，另外，流行病学证据显示黑人较其他人种具有更低的动脉瘤风险。还有一些罕见的动脉瘤与遗传因素有关，如家族性胸主动脉瘤等。肿瘤由基因的特定变化所引起，其中，遗传性突变在大约5%~10%的癌症中发挥重要作用。由于肿瘤中遗传和表观遗传的变化，导致这些生长因子及其亚型在肿瘤内的表达失衡导，从而表现出肿瘤独特的病理血管特征。肿瘤内促血管生成因子包含：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGFs）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGFs）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGFs）等，在血管新生中，多种恶性实体肿瘤其微血管与宿主血管在结构和功能上显著不同，这促使人们使用抗血管疗法来抑制肿瘤的发展，并取得了一定的成效。肿瘤中的微血管异常包括：肿瘤微血管内皮细胞不规则，具有无序芽生；微血管网形态不规则，血管完整性降低，具有易于破裂的血管丛，会发生渗漏；肿瘤微血管的周细胞异常、松散，可影响肿瘤转移；肿瘤微血管基底膜异常，可影响肿瘤生长、转移。

例如，目前发现对于多种实体肿瘤，临床上使用bevacizumab等抗血管药物可抑制肿瘤血管生成，提高肿瘤血管完整性，减缓肿瘤的生长和转移。在糖尿病相关的血管疾病中，1型糖尿病主要是一种自身免疫性疾病，与遗传有较强的关联，某些特定基因如人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）复合物家族与1型糖尿病风险相关。

（二）年龄因素

年龄是多种重大疾病的重要因素。对于泛血管疾病也不例外。在心血管疾病如冠心病中，多个流行病学证据显示，年龄是冠心病的重要危险因素。年龄增长与多种器质性变化相关，这些都可能是独立的冠心病风险因素。冠心病多发在40岁以上的中老年人群体中，而80%以上的心肌梗死是发生在65岁以上的老年人当中。在脑血管疾病中，其作为第二大致死原因，年龄是其发病的重要因素。在欧洲地区，随着严格的预防措施的推广及医学的进步，脑血管疾病的死亡率近三十年来下降了近40%，但其仍然导致严重的临床后果。在动脉瘤疾病中，也有报道显示年龄与动脉瘤发生显著相关。在代谢性疾病如2型糖尿病中，高龄也与发病相关。

（三）性别因素

性别与冠心病的发病具有较强的相关性。男性患冠心病的风险较女性更高。男性发生冠心病的年龄要比女性提早10年，这可能由激素对内皮细胞的直接作用引起，也可能是内分泌激素水平失调导致的间接作用相关。有报道显示雌激素可以改变总脂蛋白的构成比例，对抗动脉粥样硬化，保护血管。而女性更年期后雌激素水平下降，这个年龄段的女性冠心病的发病率有一定的提高，从侧面印证了这一理论。在脑血管疾病中，在85岁以下人群中，男性发生脑卒中的可能性更大。在动脉瘤中，性别也是个重要因素。动脉瘤的男女发病比例为4∶1，其可能的机制也是雌激素及其受体改变炎症状态、改变了基质酶活性、从而影响内皮细胞的细胞外基质。这些研究在动物模型中得到了验证。

（四）环境因素

广义的环境因素包含除遗传因素以外的所有风险因素。在这里我们的环境因素是狭义的污染物、化学品、辐射等因素。报道显示，空气污染与冠心病具有相关性。除了呼吸道疾病之外，长期暴露于高水平的PM2.5的空气中，可增加动脉粥样硬化的比例，从而增进冠心病风险。其可能机制是通过诱导炎症促进动脉粥样硬化的发生。全氟辛酸是一种全氟烷基化学品，用于制造普通家用消费品的人造化学物。这些化学物质在环境中持续存在，通过饮水、空气、食品包装等暴露与人群。在研究中发现，排除传统的疾病因素后，全氟辛酸与心血管疾病及外周血管疾病具有正相关关系。然而，其具体的发病机制可能与氧化应激及内皮功能损伤有关，但并不明确。在代谢性疾病中，某些化学品可能选择性地攻击胰腺细胞，从而引起不可逆的胰岛损伤，导致1型糖尿病。

（五）其他疾病因素

各类疾病之间具有各式各样的相关性。在主动脉瘤中，其发生率如动脉粥样硬化具有显著的相关性，机理尚不明确。但有研究指出这一相关性可能与免疫相关通路、基质降解及血流动力学有关。另外，有一些特定的感染因素可导致动脉炎和动脉瘤。在晚期梅毒感染中，可能发生梅毒性主动脉炎。在初始阶段，炎症作用于各类血管外层，随着炎症恶化，滋养血管壁硬化，限制血流，导致主动脉壁缺血，从而诱发弹性纤维断裂、血管平滑肌细胞死亡。若恶化可导致主动脉瘤。在脑血管病中，其与动脉粥样硬化、动脉瘤等有极强的关联，这两种疾病在脑部的发展可分别导致缺血性卒中和失血性卒中。在肿瘤心脏病学（cardiooncology）中，对肿瘤的治疗可能影响血管的功能。放疗，尤其是胸部放疗，具有显著的心肌和血管毒性。蒽环类药物通过心肌细胞肌质网上的兰尼碱受体导致心脏毒性。靶向治疗如小分子激酶抑制剂也可通过肿瘤外靶点影响心血管内环境稳定。

脑血管疾病，其中有一类疾病是与大脑血管相关的临床表现，其中高血压是其最重要的原因。它损害血管内皮，暴露其下的胶原蛋白，导致血小板凝集，刺激修复过程。持续性高血压可改变血管结构（如狭窄，硬化、变形等），从而影响靶器官的功能。

代谢性疾病如糖尿病等会引起一系列的并发症，其中血管疾病是糖尿病患者死亡和残疾的主要原因。在大血管，糖尿病相关的血管疾病表现为动脉粥样硬化和内侧钙化，最终导致冠心病或中风等疾病。在微血管，长期高血糖环境可能损伤微血管内皮，引起一系列的微血管相关病变，包括①糖尿病视网膜病变；②糖尿病肾病；③糖尿病足；④勃起功能障碍；⑤牙周病。

例如，糖尿病视网膜病变具有两个阶段，早期为非增殖性糖尿病视网膜病变，其特征是微血管渗漏，视网膜水肿，可导致视力下降。晚期为增殖性糖尿病视网膜病变，在高血糖的刺激下，血液视网膜屏障发生功能障碍，导致血液成分渗漏，血管基底膜变厚，周细胞凋亡，眼底微血管新生，阻碍视力，并可进一步导致纤维增生，并严重损害视力。所有糖尿病患者都具有糖尿病视网膜病变的危险，虽然使用皮质类固醇或抗血管药物可以有效缓解病情，但预防发病和延缓进展的最佳途径仍是血糖控制。

（六）生活方式因素

生活方式是一系列独立风险因素的统称，包含吸烟、酗酒、饮食、运动等多个因素。吸烟与众多泛血管疾病相关，在冠心病以及脑血管疾病中具有显著相关性。其机理可能与尼古丁直接刺激血管内皮细胞有关，也有报道提示尼古丁与动脉粥样硬化的关系。而戒烟后心血管疾病风险迅速下降。人们很早就发现主动脉瘤的风险与吸烟有关，其风险随吸烟量增加而增加。其机制可能是刺激主动脉扩张。在美国预防服务组2005年的报道中，建议对高龄吸烟男性进行腹主动脉瘤筛查。同样，吸烟与肿瘤，尤其是肺癌具有众所周知的因果关联。进而造就肿瘤相关的血管疾病。

运动不足可导致冠心病的发生。世界卫生组织的报道指出，积极参与适当的各种方式的运动可有效减少冠心病风险近三分之一。在我国，近二十年的研究指出，居民体力活动量呈明显下降趋势。其中青少年学生体力活动达标率仅19.9%。运动与心血管关系的机制可能是由于其改善了内皮细胞功能，并重塑了斑块的进展。另外，对心肌的“预处理”也可能防止可能出现的心梗发生。运动不足还与代谢性疾病具有显著的关联，进而导致代谢性疾病相关的血管性疾病。在动物实验中也显示，运动可以防范2型糖尿病小鼠的冠状动脉内皮细胞功能紊乱。

饮食因素与冠心病的发生发展有关。糖、脂肪和盐的过量摄入与心血管风险相关。虽然这些营养学的证据有一定争议，但这些食品可促进肥胖或高血压，可能进而增加冠心病的风险。高糖、高脂饮食与代谢性疾病，尤其是2型糖尿病密不可分，膳食因素可显著增加糖尿病风险。在中国，过度肥胖与30%的2型糖尿病病例相关，而在太平洋岛国，其与100%的2型糖尿病病例相关。

（七）社会经济学因素

社会经济地位与冠心病发生率有关。有报道证实，低收入、低教育水平与心血管疾病风险相关。在大多数工业化国家，受教育程度较低，收入较低的人士和蓝领职业人士的心血管疾病发病率最高。若除去教育和收入因素，可发现某些社会经济学的人群因素在各个组别中均可降低心血管发病风险。这些人群因素包括：健康知识的普及，健康食品的供应，高血压得到控制，以及控烟。这些信息指出了未来预防工作的方向。糖尿病在中国曾被称为“富贵病”，当今健康观念转变后，也和西方一样体现出社会经济地位对其的影响。在西方发达国家，低收入与糖尿病发病率具有显著相关，表现为一个明显的社会经济梯度。除了不健康的饮食、环境之外，低收入人群也难以有效地控制糖尿病的发生发展。这些工作提示我们，卫生政策需要更加谨慎地提供预防措施，减少这些疾病的行为学风险和社会学风险。

泛血管疾病作为一大类疾病的统称，其具有多态的发病机理、广泛的病变器官，重要的临床意义，以及重大的社会经济影响，均可造成严重的临床后果、故对这些疾病的细致研究及应对，从分子机理到疾病动物模型的建立，再到临床干预，都将成为这个学科的重要内容。

（杨云龙　石洪涛　左　伋）

第四章 泛血管疾病流行病学与病因学

第一节 流行病学

第二节 病因学

推荐阅读

第四章　泛血管疾病流行病学与病因学

第一节　流行病学

第二节　病因学