第六章　泛血管疾病药理学

泛血管病变药物治疗因为针对的病因不同，药物治疗方法有一定的复杂性。近年来有关治疗泛血管病变的新药层出不穷，包括调血脂药、抗凝药、抗氧化药等新药，如对改变血管重构的新药胶原合成抑制剂及钙调磷酸酶抑制剂、细胞周期依懒性激酶-2、肿瘤坏死因子信号转导系统抑制剂及β-肾上腺素受体激酶抑制剂等药。但由于以上药物有些在国内仍处于实验阶段，有些药物在国内尚不能得到，因此，对于泛血管疾病治疗的药理学基础目前仍以临床广泛应用的药物为主，本章仅介绍泛血管病药物治疗的一般原则和相应的药理学基础。

用药前明确病病史及既往用药情况可做出正确判断以明确病人的用药指征。如病人的肾功能减退，这是疾病的危险因素，尤其对高血压、糖尿病及肾病患者更应如此。

因为药物可以产生不良反应。尤其是某些降脂药、抗凝血药等药物容易与其他药物产生药物相互作用。

有条件患者应进行血药浓度的监测。患者应从小剂量开始寻找病人合适的治疗剂量。

泛血管病患者应使用时辰药理学理论，这种理论不仅能提高心血管病的疗效，而且能减少药物的不良反应。如对心绞痛病人，晚上10时以后给药可预防病人的夜间发作。

泛血管疾病是以全身血管包括大血管、小血管及微血管为基础的系统性疾病，以动脉粥样硬化为共同的病理特征。药物治疗在动脉粥样硬化的治疗中具有重要的地位，其中研究最为广泛的是他汀类调血脂药物。同时，胆汁结合树脂类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸类，抗氧化药等药物也已大量应用于临床，然而大多数药物在治疗的过程都会有不同程度地带来一些不良反应，限制了药物的临床应用。但随着分子生物学及其他各学科的飞速发展，对动脉粥样硬化病变机制的研究也取得了很大的进展，一些新型、高效、更安全的抗动脉粥样硬化的药物也相继问世，如PCSK9抑制剂、LXR受体激活剂、疫苗类药物、降同型半胱氨酸药物和反义寡脱氧核苷酸等，为抗动脉粥样硬化病的治疗带来新的希望。

他汀类（satins）药物又称为限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂。这是一类强效降胆固醇的药物且具有安全性高、耐受性好等优点。他汀类药物能明显降低总胆固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C、甘油三酯（triglyceride，TG）水平和减少人心血管病事件发生率和死亡率。在冠心病和二级预防上的优势和长期应用的安全性。日前，已上市的他汀类药物有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等。

他汀类药物降低TC、LDL-C和Apo B合成，并提高HDL-C和促进Apo A的的合成。他汀类与肝细胞合成胆固醇过程的HMG-CoA还原酶化学结构相似，能竞争性抑制该酶活性，从而减少内源性胆固醇的合成，最终导致胆汁酸合成减少。LDL受体合成的速度与细胞内胆固醇的含量成反比，体内胆固醇合成减少，结果大大增加肝细胞膜上LDL受体的表达和血浆中胆固醇的摄取，从而促进MLDL、IDL和LDL颗粒的分解代谢。此外，肝脏胆固醇合成与酯化减少可增加肝细胞内Apo B的降解导致载脂蛋白B利用率，含Apo C的脂蛋白颗粒和VLDL转化为LDL也减少，结果表现为血清总胆固醇LDL-C、VLDL-c和甘油三酯水平降低。

治疗严重的原发性高胆固醇血症、冠心病或其他心血管疾病的中等程度胆固醇血症者。尤其适用于杂合子家族性和非家族性Ⅱ、Ⅱ _b型和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于糖尿病性和肾性高脂血症。

虽然他汀类药物作为降血脂的一线药物有广泛的应有，但相当多的心血管高风险患者服用他汀药物后LDL-C水平仍控制欠佳，且较多的患者不能耐受他汀类药物。近年来，新型降脂药物抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）单克隆抗体成为降脂药物研发的革命性里程碑。PCSK9抑制剂抗体alirocumab和evolocumab在2015年已获得美国FDA批准用于杂合子型家族性高胆固醇血症、纯合子型家族性高胆固醇血症和临床动脉粥样硬化心血管病患者的降脂治疗。2017年12月美国FDA又批准evolocumab用于预防心血管病患者的心梗和脑中风。

PCSK9主要表达在人肝脏、小肠和肾，肝细胞中产生的PCSK9酶原首先在内质网发生自催化裂解为成熟的PCSK9，释放入血后与LDL受体结合并转运其进入肝细胞溶酶体降解，减少肝细胞表面的LDL受体数量，使血浆LDL-C水平升高。通过抑制PCSK9活性，使肝细胞表面的LDL受体增加，从而使更多LDL如细胞被溶酶体降解，降低血中LDL水平。PCSK9功能缺失型突变患者LDL-C的水平很低，而肝、肾和神经功能均正常，提示PCSK9作为药物靶点的有效性和安全性。目前除抗体药物外，其他小分子抑制剂、反义寡核苷酸等不同种类的药物处于临床试验阶段，该靶点受到越来越多的关注。另外有趣的是他汀类药物能同时上调LDL受体和PCSK9表达，提示PCSK9抑制剂与他汀类药物合用能协同降低LDL-C水平，为降血脂治疗提供了新的方案。

贝特类又被称为苯氧酸类，能明显降低TG和VLDL，并升高HDL-C，同时该类药物还具有抗炎，降低纤维蛋白原及部分凝血因子水平，改善内皮细胞功能等作用，但不良反应多。该类药物有非诺贝特（fenofibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）、吉非罗齐（gemfibrozil）等，临床应用以VLDL升高为主的高TG血症为主，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效。

依折麦布是第一个上市的胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。其作用于吸收胆固醇的小肠细胞刷状缘，通过抑制吸收胆固醇的尼曼-匹克C1型相似卵白1（niemann-Pick type C1Like1，NPC1L1）转运体，选择性抑制饮食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏中，持久地抑制胆固醇的吸收。临床主要用于原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症，纯合子谷固醇血症等。

其他调节血脂的药物还包括胆汁酸结合树脂如考来烯胺，烟酸类药物，多烯脂肪酸等已应用于临床。另外升高HDL的药物虽未见明确的临床获益，但近年也引起很大的关注，主要靶点是胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP），但针对该靶点的多个抑制剂药物在临床试验中虽可以显著升高HDL-C，但对改善病人心血管风险无确切疗效，有关升高HDL-C可改善心血管风险的学说也受到了质疑。卵磷脂片对动脉粥样硬化的防治产生一定作用。

泛血管病变尤其是动脉粥样硬化中存在大量的凝血物质、血小板和炎性细胞，表明凝血反应与动脉粥样硬化关系密切，凝血因子和血小板参与病变发生发展的多个环节。

凝血酶可上调内皮细胞血管内皮生长因子（VEGF）受体、转化生长因子β（TGF-β）和血小板源性生长因子（PDGF），VEGF能促进平滑肌细胞迁移、增殖，使胶原合成增多，促进细胞外基质聚集。此外，凝血酶促进平滑肌细胞和内皮细胞释放并激活基质金属蛋白酶（MMPs），活化的MMP-2降解基质促使斑块破裂，斑块急性破裂在损伤血管局部又产生新的凝血酶，导致斑块不稳定。

血小板在动脉粥样硬化发展过程中也发挥关键作用。血小板和血管内皮细胞可形成共聚体，诱导内皮细胞释放或上调趋化因子（如CCL2，CCL5）、黏附分子（如ICAM-1，VCAM-1）、金属蛋白酶（如MMP-1/2/3/9）和组织因子等，促进炎性反应发生。该共聚体通过招募白细胞，加强炎症反应，进而促进动脉粥样硬化形成。另外血小板还可以和白细胞形成共聚体，发生血小板-血管内膜-白细胞交互反应，促进动脉粥样硬化进展。

鉴于凝血酶与Xa因子在凝血级联反应的中枢蛋白作用，近年来成为新型口服抗凝药研究的重要靶点，临床研究发现新型口服抗凝药不但可通过抑制凝血酶或Xa因子，达到抗凝血、防血栓效应，还能减少严重动脉粥样硬化进展及斑块血栓，促进斑块稳定（图6-1）。

包括美达加群、达比加群、比伐卢定等，为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖的方式阻断凝血酶（Ⅱa因子）活性，不仅可与游离型Ⅱa因子结合，还可与血栓结合型Ⅱa因子结合。达比加群不仅可以减缓动脉粥样硬化斑块形成，还可以减少胶原蛋白和氧化应激，改善内皮功能，其预防房颤引起的卒中不劣于甚至优于华法林，但增加心肌梗死风险。

包括阿哌沙班，利伐沙班等，X因子一旦被激活，可通过蛋白酶激活受体（proteinase-activated receptors， PARs）介导的细胞内信号传导通路实现促动脉粥样硬化的作用，沙班类药物抑制游离Xa因子和凝血酶原复合物中Xa（即结合状态Xa因子），且不需要抗凝血酶参与。利伐沙班可明显减少损伤动脉新生内膜面积和内膜/中膜比值，抑制促炎因子和增殖因子表达，延缓血管平滑肌细胞增殖、迁移。利伐沙班联合抗血小板治疗既可显著降低心肌梗死再发生，且不增加致命性出血。

属于香豆素类口服抗凝剂，其结构与维生素K类似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K，妨碍维生素K的循环再利用，从而阻止维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无拮抗作用。因此体内抗凝需待已有的活性凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间较长。主要用于防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗肺栓塞、心房颤动和心脏瓣膜并所致血栓栓塞、血栓栓塞性静脉炎，减少风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。

这类药物包括环加氧酶抑制剂阿司匹林，血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）抑制剂奥扎格雷，磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫、西洛他唑等，影响血小板的黏附、聚集和释放，进而抑制血栓形成。

血小板膜表面ADP受体主要有P2Y1和P2Y12两种亚型，抑制其中一种可以产生明显的抗血小板作用。与P2Y1相比，ADP与P2Y12结合后，能形成更稳定、持久的血小板聚集效应。目前已用于临床的阻断P2Y12受体的抑制剂包括噻吩吡啶衍生物（噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷）和非噻吩吡啶类（替格瑞洛、坎格瑞洛）。噻吩吡啶衍生物这三种化合物均为前药（prodrug），在体内需经过肝细胞色素P450系统代谢成为有活性的代谢产物，才能发挥抗血栓作用。在临床实践中，噻氯匹定副作用较大，已被起效快、作用强、不良反应轻的氯吡格雷取代。替格瑞洛不需要在肝脏内转化为活性代谢物，直接可逆性的竞争抑制P2Y12受体，停药后血小板功能很快得到恢复。

GPⅡb/Ⅲa特定表达在血小板上，纤维蛋白与GPⅡb/Ⅲa相互作用是血小板聚集的最后一个关键步骤，因此GPⅡb/Ⅲa受体是抗血小板治疗很好的药物靶点，其抑制剂具有强大的抑制血小板聚集的作用。该类药物包括替罗非班、阿西单抗和依替巴肽等。

阿昔单抗是嵌合抗原结合片段（antigen-binding fragment，Fab）的小鼠抗人GPⅡb/Ⅲa受体的单克隆抗体，通过空间位阻作用阻挡配体与GPⅡb/Ⅲa的结合。临床用于不稳定型心绞痛、降低心肌梗死及冠张动脉形成术后急性缺血性并发症的预防。依替巴肽是一个模仿蛇毒KGD序列的环七肽，与阿昔单抗相比对GPⅡb/Ⅲa受体选择性更高，结合可逆，减少了过敏反应和出血的发生。

血管钙化中羟磷灰石矿物质沉积于血管系统，虽然动脉粥样硬化斑块是常见的血管钙化，但广义的血管钙化不仅限于动脉粥样硬化，还包括糖尿病、衰老、慢性肾衰竭、尿毒症等引起的血管钙化，其钙化部位可能发生于血管内膜，也可能发生于血管中膜；可能发生于动脉，也可能发生于静脉，但静脉钙化的发病率较低。

以前人们认为血管钙化是机体钙磷代谢失衡导致磷酸钙沉积于组织间的被动过程，而从20世纪90年代后期，大量研究表明血管钙化是一个与骨发育和骨代谢相似的异位“成骨”过程，是一种主动的、高度可调控的细胞介导过程。血管钙化时血管内皮细胞、平滑肌细胞、间充质细胞和造血干细胞相互作用并对各种钙化刺激因素发生反应，从而激活骨发生信号导致血管钙化的发生。

目前针对血管钙化发病的治疗主要集中在预防血管钙化的发生或延缓血管钙化的进展，对已经发生的血管钙化尚无有效的逆转药物。常用的治疗血管钙化的药物包括磷结合剂、钙敏感受体激动剂、焦磷酸盐、双磷酸盐、硫代硫酸盐磷、维生素D受体激动剂、维生素K等药物，而目前人们也正在积极寻找新的治疗靶点，拓展新的治疗方法。但因为这些药在临床研究中的获益不明显，所以在心血管疾病中的应用还存在争议。下面对主要药物的药理作用机制做简要介绍。

可分为含钙磷结合剂（如醋酸钙、碳酸钙）和不含钙磷结合剂（如碳酸镧、司维拉姆），这些磷结合剂均能有效降低血磷，改善继发性甲状旁腺功能亢进；虽然有报道磷结合剂可延缓血管钙化进展，但总体而言其药效作用仍存在争议。

是第一个被批准的钙敏感受体激动剂，能通过激活甲状旁腺中的钙敏感受体，减少PTH分泌。临床上使用西那卡塞治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，发现其可降低患者甲状旁腺素、血磷和血钙，同时能延缓血管钙化的发展。

对血管钙化具有双向调节药理作用，低剂量时抑制血管钙化，高剂量时促进血管钙化。临床研究表明慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进、钙磷代谢紊乱时给予维生素D治疗反而促进血管钙化的发生，表明活性维生素D对血管钙化的调控作用机制较复杂。

治疗血管钙化的药效明确，其不但能够减轻血管钙化，同时还能改善部分病人的骨质疏松症。维生素K治疗量耐受性较好，未引起高凝状态，其药理作用机制与基质γ-羧基谷氨酸蛋白（matrix gamma carboxyglutamic acid protein，MGP）相关。正常情况下，机体除了骨骼组织外，血管钙化是受到抑制的，血液中某些因子参与这种全身性的抑制性调控，如MGP、胎球蛋白A等。MGP属于胞外矿物质结合蛋白家族成员，其活化需要维生素K的参与。CKD患者由于饮食限制（如严格控制绿色蔬菜以减少钾的摄入等），维生素K普遍缺乏，适当补充维生素K改善MGP活性对CKD患者至关重要。

也是可以改善血管钙化，其药理作用可能与抑制成骨细胞的分化和细胞骨化，并抑制巨噬细胞浸润和骨发生相关。HMG-CoA还原酶抑制剂可能对血管钙化和骨质疏松并存的病人有更好的治疗效果，因为这类药物不仅可抑制破骨细胞的形成和骨的再吸收，同时还促进新骨的生成。

目前对血管钙化的治疗尚未取得较好疗效，还有一些新的治疗靶点和方法，如人骨形态发生蛋白-7（Bone morphogenetic protein 7，BMP-7），自身破骨细胞疗法等仍在实验阶段，此外，以血管活性因子如肾上腺髓质素等作为防治血管钙化及其并发骨质疏松症的新靶点也受到高度关注。

血管重构是指血管为适应内外环境的变化而发生的结构和功能的适应性改变。血管重构现象有多种形式，如血管横截面积的增大（正性重构）、缩小（负性重构）或不变，血管腔径的缩小或扩大，甚至毛细血管面积的变化也属于血管重构的研究范畴。血管重构是一个动态过程，其机制复杂，包括内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等的增殖、迁移、凋亡以及细胞外基质成分的合成、降解及重新排列，刺激信号的感受、转导和调节因子的合成、释放等过程，最终产生结构变化。血管重构与多种疾病如高血压、糖尿病等密切相关，有关改善血管重构的药理学研究一直是国内国际的热点。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β-受体阻断剂、钙通道阻滞药、内皮素受体拮抗剂、他汀类药物等都是广泛应用的干预血管重构的药物。随着分子生物学的发展，尤其是基因工程技术的飞速发展，调控血管重构的基因工程药物也取得了一定进展，如在血管内导入血管内皮生长基因（ phVEGF ₁₆₅）可刺激血管的增生以恢复缺血心肌的供血，但尚在临床前实验中。

该系统包括肾素，血管紧张素及其受体，在血管重构中起着重要作用。根据药物靶点分类，主要分为血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断药（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）。在改善血管重构的效应上，ARB类药物的作用可能优于ACEI类。

这类药物包括卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利等。其药理作用为：①抑制血浆与组织中的ACE，减少AngⅡ的生成及其作用，降低外周阻力；②减少缓激肽的降解，升高缓激肽水平，产生舒血管效应；③保护血管内皮细胞功能；④在心脏中阻止AngⅡ促平滑肌细胞，成纤维细胞增殖，抑制血管肥厚，降低血管僵硬度，改善动脉顺应性；⑤增加对胰岛素的敏感性；⑥减少肾脏组织中AngⅡ的抗利尿作用，减少醛固酮分泌，促进水钠排泄，减轻水钠潴留。

作为一类抗高血压和抗心衰的药物，ACEI已被广泛应用于高血压和心力衰竭患者的治疗。最新研究表明，ACEI不仅可以降血压，它还可以降低心脏的负荷，阻碍血管壁的重构，防止心室重构，能有效减低高危人群的心血管疾病的发病率和死亡率。

这类药物包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等。ARB通过选择性阻断血管紧张素受体1（AT1），阻断AngⅡ收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用，产生与ACEI类似的药理学作用。另一方面，由于AngⅡ合成反馈性增加，血液与组织中AngⅡ水平升高，作用于AT2受体，产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等药理作用。

这类药物包括临床上常用的L-型钙通道阻滞药如维拉帕米，硝苯地平，地尔硫 等，T-型钙通道阻滞药咪贝地尔。钙离子作为细胞重要的第二信使，参与和介导多种血管活性物质的作用，与血管平滑肌细胞的收缩、增殖密切相关，广泛应用于心血管疾病的治疗。这类药物可以抑制细胞内钙超载，起到保护血管内皮、维持胞膜完整性和通透性、抑制内皮素释放等作用，从而抑制血管重构的发展。T型钙通道阻滞剂咪贝地尔和L型钙通道阻滞剂阿莫地平均可抑制血管壁肥厚，减轻血管纤维化程度，改善血管重构。

增加NO的合成与分泌，提高血管内皮对扩血管物质的反应性。可增加或恢复NOS的活性，可恢复内皮细胞产生NO和对乙酰胆碱引起的内皮依赖性舒张反应。也可通过减少内皮细胞中过氧化物的生成和抑制内皮超氧阴离子，产生其功能改善作用。从而产生其抗氧化作用。

降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化病患者形成过程中的炎症反应。氟伐他汀可抑制血小板激活因子和白三烯刺激白细胞黏附及迁移反应。抑制清道夫受体CD36 RNA，CD3蛋白和P蛋白选择性表达，减少白细胞黏附和转移。阿托伐他汀等还可下调肿瘤坏死因子从而引起单核细胞趋化蛋白（IMCP-1）表达及其核因子NF-KB的激活。

促进VSMC _S的凋亡，减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定和缩小动脉粥样硬化斑块，减少巨噬细胞所表达的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和组织因子。他汀类的这些作用有益于提高动脉粥样硬化般块的稳定性。

提高纤溶酶和降低血液黏度，阻止血栓形成。某些他汀类药物可上调血小板膜前列腺素受体，直接抑制血小板的聚集及血栓素生成；增加内皮细胞组织型纤维蛋白溶酶原激活。促进纤维蛋白溶解，从而减少血栓的形成和心脑血管事件的发生。

药理作用不仅局限于调节血脂，还包括保护血管结构和功能。其可以通过抑制黏附分子的表达、超氧阴离子的产生、内皮细胞的增生等机制改善内皮细胞功能。同时，它还可以通过抑制VEGF及其受体的表达抑制VSMC增殖，诱导VSMC凋亡，降低基质金属蛋白酶活性，减少细胞外基质降解，从而改善血管重构。

虽然基础研究发现他汀类药物在改善血管重构方面有些作用，但其在临床研究中的作用尚待进一步证实。

可以松弛血管平滑肌，小剂量可明显扩张静脉血管，稍大剂量可舒张较大的外周动脉，心外膜冠状动脉和较大的冠状小动脉（直径大于100nm），较大剂量可扩张小动脉，用于治疗各种类型心绞痛，并可预防心绞痛发作。副作用是耐受性和血管扩张，有可能引起头痛头晕等症状。常见的硝酸酯类药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心痛）、5-单硝酸异山梨酯、长效硝酸甘油制剂［硝酸甘油油膏或橡皮膏贴片如硝酸甘油贴片（Ⅱ）］等。

是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，在改善微循环障碍中具有独特优势。尼可地尔具有双重作用机制：首先通过开放血管平滑肌上的K _ATP通道可以有效扩张微小冠脉，增加缺血区的血供；其次通过开放心肌线粒体膜上的K _ATP通道模拟缺血预适应，减少缺血对心肌的损伤。同时尼可地尔具有类硝酸酯作用，除了硝酸酯的NO途径外，还可直接激活cGMP环化酶发挥类硝酸酯作用，有效扩张冠脉和容量血管，缓解心绞痛。

别名前列腺素E ₁（PGE ₁），通过增加血管平滑肌细胞内的cAMP含量，发挥其扩血管作用，降低外周阻力；还可以抑制血小板凝集，降低血小板的高反应和血栓素（thromboxane，TXA2）水平，刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质（t-PA），具有一定的直接溶栓作用；其通过抑制血管平滑肌细胞的游离钙，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环。临床常用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。

内皮素是迄今所知作用最强、持续最久的收缩血管的活性多肽，其受体拮抗剂对调节血管阻力有较强作用。扩张血管的内皮素受体拮抗剂主要有选择性A型受体拮抗剂，如达卢生坦（darusentan）、安立生坦（ambrisentan）和非选择性内皮素受体拮抗剂，如波生坦（bosentan）、马西替坦（macitentan）。波生坦能够显著降低阻力血管中膜厚度，中膜与管腔的厚度比值和管壁面积。这类药物主要用于治疗肺血管重构。

中医中药对血管疾病的治疗有悠久的历史，经典的脉络可认为属于泛血管范畴。中医药在防治冠心病、脑梗死等方面积累了丰富经验。采用中医药治疗，可以改善心绞痛症状、减少心绞痛发作频次，缓解脑动脉硬化引起的症状，从而提高患者生活质量。临床上常用复方丹参滴丸、心脑宁胶囊、乐脉丸、心可舒片、通心络胶囊、红花黄色素等药物。现代医学研究发现，中药可通过扩张血管、改善内皮功能、抑制炎症和氧化应激等多靶点的作用机制治疗冠心病、脑梗死等。

总之，泛血管疾病的治疗面临着巨大的挑战，面对其多样的病因，复杂的病理生理机制，近年来药物靶点的选择和研发进展有限，但也有像PCSK9抑制剂这样革命性的药物出现。限于篇幅，本节仅介绍了部分代表性药物治疗泛血管疾病的药理学基础，有关具体的临床适应证、不良反应、用法用量等请参照相关章节。

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2.陈婧，宋亚楠，黄浙勇.血小板致动脉粥样硬化作用机制的研究进展.中国临床医学，2017，24（4）：638-643.

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