年轻女性，13岁时因阵发性头痛伴月经周期延长就诊，未予以明确诊断。7个月后自觉手足粗大，嘴唇肥厚，体重和身高增加，头痛加重。检查发现垂体生长激素瘤，向左侧呈侵袭性生长。予生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSAs）治疗3个月后经蝶行垂体瘤手术，手术病理提示不典型腺瘤。术后3个月复查发现垂体瘤残余，生化未缓解。术后持续头痛，再予SSA治疗3个月无明显疗效，增加剂量治疗3个月仍无改善。如何选择进一步治疗方案？如何早期识别青少年生长激素瘤？头痛问题如何解决？

患者，女，2000年5月出生。2011年初潮，月经不规律；2013年9月出现阵发性头痛伴月经周期延长，当地医院查空腹血糖升高（具体数值不详），头颅磁共振平扫未见异常。给予“二甲双胍片”治疗，血糖控制正常。2014年1月阵发性头痛加重，发作时无法入睡（视觉模拟量表，visual analogue scale，VAS，评分9分），不伴恶心、呕吐。2014年4月注意到手足粗大，嘴唇肥厚，体重73kg，身高172cm（父亲、母亲、姐姐身高分别为169cm、162cm、156cm，遗传身高162.5cm）；1年内体重增加20kg，身高增加10cm。垂体MRI增强（图9-1）发现鞍区占位（2.6cm×1.3cm），向左侧侵及海绵窦，包绕颈内动脉，考虑侵袭性垂体瘤。

查随机GH 166.92μg/L，IGF-1 1208μg/L（性别年龄相应参考值：220.0～996.0μg/L）；口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）提示GH不能被抑制（GH谷值77.31μg/L），糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）。诊断为侵袭性垂体GH瘤，并发IGT、甲状腺结节。予以醋酸奥曲肽微球（善龙）治疗（20mg，肌内注射，每4周一次）。SSA治疗3个月，头痛未减轻。复查随机GH 79.62μg/L，IGF-1 772μg/L，垂体MRI病灶未见明显缩小（图9-2）。

2014年8月行经鼻蝶垂体瘤手术，病理：GH瘤，高细胞增殖指数（MIB-1：8%）：提示鞍区不典型垂体GH瘤。2014年11月术后3个月复查GH 13.5μg/L，IGF-1 908μg/L提示生化未缓解；MRI增强示垂体瘤残留（图9-3）。

再次醋酸奥曲肽微球20mg治疗，肌内注射，每4周一次。2015年1月行SSA治疗后3个月复查OGTT试验提示IGT，GH谷值降至15.12μg/L，IGF-1仍为716μg/L；查肠镜示结肠多发息肉，活检病理示（横结肠）绒毛状腺瘤，行肠镜息肉摘除治疗。2015年2月改醋酸奥曲肽微球30mg，肌内注射，每4周一次。

患者治疗后头痛情况未缓解，醋酸奥曲肽微球注射后1周内有加重现象；出现牙痛，但口腔科检查未见异常；头部发冷，乏力嗜睡；持续停经。饮食治疗控制血糖可，体重无进一步增加，血压正常。2015年6月垂体病多学科门诊就诊讨论进一步的治疗方案。

查体：身高175cm，体重73kg，嘴唇稍增厚，鼻翼稍增宽，颧骨增宽，下巴稍往前，牙缝无增宽，眉弓无明显突出，手足肥大，双膝关节轻度压痛，未见紫纹，双下肢无水肿。

GH高糖抑制试验：血糖水平提示IGT，GH谷值27.73μg/L↑；IGF-1 939μg/L↑。

血生化：HbA1c 5.80%，尿酸0.34mmol/L，TC 6.92mmol/L↑，TG 4.13mmol/L↑，LDL-C 3.71mmol/L↑。

性激素：E ₂ 21.90pmol/L，P 0.80nmol/L，LH 1.49IU/L，FSH 4.04IU/L，PRL 0.90nmol/L，DHEA 3.75μmol/L，T 0.44nmol/L。

甲状腺功能：正常。

血皮质醇（上午8:00）：17.60μg/dl。

甲状腺B超：甲状腺两侧多发结节，良性可能。

MRI：垂体瘤残留病灶较2014年11月增大（图9-4）。

黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）兴奋试验：LH峰值35.81IU/L，FSH峰值15.50IU/L。

患者头痛和月经紊乱起病，身高明显高于遗传身高，肢端肥大面容欠典型，高糖不抑制GH和IGF-1升高、MRI显示鞍区侵袭性垂体瘤，手术病理证实其为侵袭性垂体GH大腺瘤。患者的LHRH兴奋试验结果提示LH、FSH可良好兴奋，闭经考虑为GH分泌过多所致，肾上腺和甲状腺轴功能正常。同时发现糖耐量异常、甲状腺结节和结肠息肉等并发症。

治疗上关键在于侵袭性垂体GH瘤术后残留病灶的后续处理。术后残留病灶经醋酸奥曲肽微球治疗后头痛未缓解、生化未缓解、残留病灶有所增大。如何处理残留病灶提交MDT讨论。

根据临床表现、实验室检查和影像学，诊断垂体GH瘤明确，并发糖耐量异常、高脂血症、高尿酸血症、甲状腺结节、结肠息肉（摘除术后）。问题在于患者垂体瘤为侵袭生长，手术无法全切，且病理发现Ki67指数明显升高，按2004年WHO病理分类，属于不典型垂体GH瘤，术后海绵窦残留；醋酸奥曲肽微球经增加剂量仍未能使GH、IGF-1控制正常，且临床头痛症状突出，影响生活质量；是否可进行伽马刀治疗？联用多巴胺受体激动剂或换用SSAs如醋酸兰瑞肽治疗。患者的LHRH兴奋试验结果提示LH、FSH可良好兴奋，闭经考虑为GH分泌过多所致，且肾上腺和甲状腺轴功能正常，可予性激素周期疗法。

根据影像学特点，垂体瘤向左侵袭海绵窦，包绕颈内动脉，手术不能全部切除垂体瘤组织。术后垂体瘤组织残余，不建议再次进行手术治疗。建议使用药物治疗联合放射外科治疗。

考虑到患者年仅15岁，而病灶侵犯海绵窦，垂体被肿瘤臼形包裹，为治疗肿瘤的同时保护正常垂体的功能，考虑予以容积分割治疗，先治疗侵犯较大的左侧。由于是容积分割治疗，建议患者的第二次治疗应该在首次伽马刀治疗后的3～6个月。

希望尽可能采取安全、有效的治疗方案，改善头痛症状，控制身高和体重的增长。

神经放射外科伽马刀联合SSAs（醋酸兰瑞肽）治疗，随访GH和IGF-1指标，以及鞍区垂体瘤残留情况，监测患者身高、体重和月经情况。

2015年8月左侧病灶行伽马刀放射外科治疗（gamma knife radiosurgery，GKS）：受照区平均剂量34.8Gy，周边剂量24Gy，等剂量42%，靶点数11，治疗体积5.76ml，照射时间133.6分钟。随后开始醋酸兰瑞肽治疗（40mg肌内注射，每两周1次）。患者头痛逐步缓解（疼痛评分5分），眼睛、耳朵、牙齿疼痛伴随头部发冷症状未缓解。2016年5月复查MRI左侧病灶缩小（图9-5）。2016年8月伽马刀治疗后1年随诊，饮食治疗控制血糖正常，月经周期疗法维持。

2016年9月右侧病灶行伽马刀治疗，受照区中心剂量50Gy，周边剂量24Gy，等剂量48%，靶点数7，治疗范围22.0cm×13.2cm×16.1mm。

2017年4月随访，身高175cm，体重68kg（下降5kg），患者头痛明显改善，血压正常，GH和IGF-1较前降低（图9-6），甲状腺、肾上腺皮质功能正常。继续SSAs（醋酸兰瑞肽）治疗和雌孕激素周期疗法。

该患者11岁初潮后月经紊乱未重视；13岁因头痛就诊，头颅MRI平扫未发现异常；14岁注意到容貌改变和身高明显高于遗传身高伴体重增加；内分泌检查提示GH过多分泌，结合影像学上垂体肿瘤呈侵袭生长，临床诊断为侵袭性垂体GH大腺瘤。青少年垂体GH瘤临床表现欠典型，介于巨人症和肢端肥大症之间，早期不易识别。Colao等 ^[1]报告的13例（女性5例）15～20岁的青少年垂体GH瘤，仅3例患者主诉生长过快，同时男孩均表现为垂体占位效应如头痛和视力改变就诊；女孩均伴月经紊乱就诊，其中2例伴头痛症状。影像学均显示为大腺瘤，11例呈侵袭性。关注儿童青少年的生长速度和月经紊乱等非特异症状，可能促进青少年垂体GH瘤的早期诊断。

2004年WHO中枢神经系统肿瘤分类 ^[2]，将垂体瘤分为垂体腺瘤、不典型垂体腺瘤（atypical pituitary adenoma，APA）和垂体癌。不典型垂体瘤的诊断标准为：MIB-1增殖指数>3%，p53染色阳性和可见核分裂象。2016年报道的来自葡萄牙 ^[3]和意大利 ^[4]的两项研究结果发现，手术治疗的220例和434例垂体瘤患者中，APA分别占12.7%和11.5%；大腺瘤和微腺瘤中APA比例分别为19.7%（葡萄牙）/4.9%（意大利）和13.1%（葡萄牙）/7.5%（意大利）。APA中，大腺瘤占82%，约45%的患者影像学上表现为典型的侵袭证据。来自葡萄牙的报道中APA患者中39.3%为功能性垂体瘤，免疫组化染色结果显示：垂体PRL瘤、GH瘤、ACTH瘤和TSH瘤中APA比例分别为20.8%、0%、16.2%和13%，而7例寂静型ACTH瘤中2例为APA，38例GH同时其他激素阳性染色（原文未将其定义为混合瘤）的患者中10.5%为APA；随访5年以上的病例中，APA复发率是典型垂体腺瘤的7倍。来自意大利Marialaura的报道GH瘤APA中8.3%，PRL瘤占19.6%。Saeger ^[5]和Zade等 ^[6]均发现在非典型垂体瘤中最常见的是无功能腺瘤和GH瘤。结果提示APA多数表现为侵袭性生长的大腺瘤，但非侵袭的微腺瘤也可能是APA，只有通过病理方能诊断。由于APA的高复发率，术后的进一步评估和治疗及随访显得尤为重要。

2017年WHO垂体肿瘤分类公布。从10年以上的研究回访来看，沿用此APA诊断标准，缺乏有效的预后指示作用，因此2017新分类不再建议使用“非典型腺瘤”这一术语。但明确提出了需要临床医生密切和关注的“高风险垂体腺瘤”概念，包括稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤、寂静型ACTH细胞腺瘤、多激素型Pit-1阳性腺瘤。但病理通过有丝分裂计数Ki67指数评估肿瘤细胞增殖潜能，结合MRI影像或术中判断侵袭性，仍有助于临床判断患者预后。

手术是垂体GH瘤的首选治疗方式，可以联合药物治疗和放射治疗 ^[7]。药物治疗目前主要有多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）、SSA、生长激素受体拮抗剂（growth hormone receptor antagonist，GHRA）三种，可以单独用或者联合使用 ^[8]。放射治疗可以抑制肿瘤生长和控制激素分泌，并且一项对684例手术治疗的垂体瘤患者的临床研究发现放疗对GH瘤和无功能腺瘤的效果显著 ^[9]。青少年垂体GH瘤治疗达标尤为重要，但总体治疗效果仍有待提高，Rostomyan等 ^[10]报道仅39%患者GH/IGF-1控制达标。目前尚无针对垂体GH不典型腺瘤诊治和预后的相关报告。该患者术后根据病理确诊为不典型GH腺瘤，MIB-1高达8%。术前醋酸奥曲肽微球治疗部分有效，术后垂体瘤体积缩小，但生化以及临床症状无明显改善，继续以SSA治疗生化改善不明显，残留病灶反而有所增大，应选择放射治疗。伽马刀属于放射外科治疗方法，是目前术后残留的GH腺瘤的二线或三线治疗。虽然比传统放疗精确很多，但仍有发生垂体功能低下可能，因而尽可能保护正常垂体功能是医患共同关心的焦点。

该患者为未成年女性，左右两侧海绵窦均有残留，左侧术后增大较为明显，病灶离视神经通路相对较远，但正常垂体组织被肿瘤包绕，如果单次伽马刀治疗，垂体的吸收剂量很高，理论上容易出现治疗后垂体功能减退。而容积分割治疗可以在确保肿瘤足够剂量同时间可能减少中间正常垂体组织的照射量，且可以让正常组织有足够修复时间，从而降低垂体功能减退风险。该患者左侧放射治疗联合药物治疗改善了症状，降低了GH高分泌，局部病灶有所缩小。右侧海绵窦残留病灶应及时接受放射治疗。

该患者以头痛为首要症状就诊。在垂体GH瘤患者，头痛发生率达85%，高于其他垂体瘤 ^[11]。研究发现头痛和肿瘤大小并没有必然联系：部分垂体大腺瘤患者手术后，肿瘤体积明显缩小，但头痛未见改善 ^[11]；头痛也常发生在GH微腺瘤 ^[12]。但并不排除由于肿瘤体积增大导致硬脑膜拉伸而发生的头痛，另外基因因素、生化指标以及流行病学因素也和头痛有一定相关性 ^[11]。目前针对垂体GH瘤的手术、药物和放射治疗方法中，SSA是改善头痛最有效的药物 ^[11]，研究结果提示 ^[13]奥曲肽可以改善75%～80%肢端肥大症患者头痛症状。Mortini等 ^[14]对500例肢端肥大症患者术后头痛评估发现，在术后生化控制患者中头痛发生率是19.1%，在生化未控制的患者中头痛发生率为25.5%；术后头痛控制或头痛未控制患者中GH的水平是相似的，提示头痛缓解和生化指标GH和IGF-1缓解并没有什么必然联系，而可能与其抑制血管活性肽的释放有关 ^[15]。作为垂体GH瘤术后残留治疗的有效补充治疗，有报道9.6%患者短期内头痛加重，可能与局部水肿有关，糖皮质激素治疗有效 ^[16]。该患者术前SSA治疗、手术治疗和术后SSA加量均未能缓解疼痛，而伽马刀治疗是否会加重头痛是重要顾虑。所幸，患者左侧病灶接受伽马刀治疗后联合SSA治疗，头痛症状明显改善。临床实践中，垂体GH瘤患者的头痛评估、处理和随访有待改善。

垂体GH瘤的诊断难点在于早期识别和诊断，青少年患者尤为困难；该患者为青少年，垂体GH腺瘤侵袭生长，且生长速度快，手术未能全切，术后积极联合药物和放射治疗，以达成治疗目标；垂体GH瘤患者头痛发生率高，且严重影响患者生活质量，应予以评估、随访和积极处理。该患者的综合处理获得了良好的治疗效果。建议青少年垂体GH瘤患者行基因检测。

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