中年男性，以“面容手足粗大”等典型肢端肥大症症状起病，查随机生长激素34.3μg/L↑，MRI发现垂体瘤。患者先后3次接受经蝶垂体瘤切除手术，每次手术间隔仅为1年。第三次术后3个月、6个月行伽马刀治疗。2016年8月随访发现病灶明显增大为2.0cm×1.7cm。复查第三次病理Ki-67指标约30%。

肢端肥大症诊断容易，但是通过综合治疗达到内分泌功能完全缓解达标仍是挑战，尤其是侵袭性不典型垂体GH瘤。亚专科、多学科合作是成功治疗的关键。

患者，男，57岁。因“面容手足变化10余年，经蝶垂体瘤三次术后”，于2015年9月华山医院内分泌科首次就诊。患者2011年6月因鼻塞外院就诊，被医生识别有肢端肥大面容，查随机生长激素（growth hormone，GH）34.3μg/L↑，磁共振成像提示垂体瘤（影像资料遗失）。当地医院于2011年6月行经蝶垂体瘤切除术。术后病理示：垂体腺瘤，P53（弱+），Ki-67 5%～6%，GH（−），PRL（−）。术后肿瘤少量残留，随机GH 17.4μg/L（45.2mU/L）↑，嘱观察随访。2012年5月患者至医院复查MRI示术后残留肿瘤增大（图10-1A），于当地行第二次经蝶垂体瘤切除术，病理示垂体腺瘤，Ki-67 3%～5%，P53（−）。术后3个月复查存有肿瘤残留（图10-1B），嘱观察。2013年6月复查MRI提示肿瘤明显增大（图10-1C），遂行第三次手术，术后病理示垂体腺瘤，P53少数阳性，GH（+），Ki-67 30%。患者遵医生建议于术后3个月、6个月分别两次行立体定向伽马刀放射治疗，针对鞍区病灶以35%等边缘剂量曲线包绕，照射剂量为9～9.2Gy（/F·d），具体照射计划不详，伽马刀治疗后肿瘤控制较好，患者每年坚持随访（图10-1D～E）。2016年6月（伽马刀治疗后两年半）复查鞍区MRI发现肿瘤增大（图10-1F），同年8月患者复查鞍区MRI发现肿瘤增大明显（图10-1G），至华山医院MDT门诊就诊，经讨论予先收治内分泌科行全面评估后至神经外科手术治疗。

体格检查：体温36.7℃，脉搏82次/分，呼吸18次/分，血压130/80mmHg，身高173cm，体重70kg。发育正常。患者肢端肥大症面容：体毛及面容皮肤粗糙、上颌变宽、前额隆起、鼻唇增厚、下颌增宽、手指及脚趾各关节粗大、手足部皮肤皱褶明显、足跟部肥厚。

血、尿、粪常规及肝肾功能基本正常。

血皮质醇（上午8:00）：0.21μg/dl↓。

甲状腺功能：TSH 0.086mIU/L↓，TT ₃ 1.16nmol/L↓，TT ₄ 47.6nmol/L↓，FT ₃ 3.73pmol/L，FT ₄ 9.69pmol/L↓。

性腺轴激素：LH 0.48IU/L↓，FSH 1.96IU/L↓，T 0.09nmol/L↓。

IGF-1 846μg/L。

FBG：6.1mmol/L；HbA1c：6.3%。

胸片、心电图、心脏超声：未见异常。

鞍区MR（I见图10-1G）：垂体瘤，大小约2.0cm×1.7cm。

睡眠监测：睡眠呼吸暂停低通气综合征，重度阻塞型；夜间睡眠低氧血症，重度。

肠镜：结肠黑变病。

超声：双侧甲状腺结节样病灶，TI-RADS：2类；胆囊小息肉。

GH谷值3.85μg/L（10.01mU/L）。

根据患者的临床表现和既往手术病理，垂体GH瘤诊断明确；根据患者病理中P53、Ki-67结果，结合反复手术、术后残留病灶生长快速和放射治疗疗效差的情况，诊断为不典型垂体GH瘤。同时并发糖尿病，睡眠呼吸暂停低通气综合征、甲状腺结节以及结肠黑变病等疾病。

患者三次手术史，两次伽马刀放射治疗，目前查晨血皮质醇<3μg/dl、TT ₃、TT ₄、TSH降低和T、FSH、LH降低，诊断垂体功能减退诊断明确。予醋酸可的松早25mg和下午12.5mg、左甲状腺素50μg（每日1次）以及十一酸睾酮40mg（每日2次）替代治疗。

针对患者垂体瘤病灶和目前生化未缓解情况，MDT讨论下一步处理方法。

患者第二次术前垂体MRI增强提示垂体瘤，瘤体向鞍上发展，压迫视交叉。第二次术后3个月垂体MRI提示：鞍区内强化不均，可见GH瘤术后残留。7个月后第三次术前垂体MRI增强提示：垂体大腺瘤，较前片病灶可见明显增大，向鞍上发展，并见坏死囊变区域。第三次术后3个月MRI仍提示垂体GH瘤术后残留，建议行伽马刀治疗。两次伽马刀治疗后6个月MRI可见肿瘤尚控制较好。伽马刀术后2年5个月，垂体MRI增强提示肿瘤复发。4个月后（第四次术前）肿瘤较前增大明显，继续向鞍上及鞍底生长。该病例为一例较为明确的不典型垂体瘤，肿瘤生长较快，复发频繁，术后鞍内解剖结构混乱，本次治疗后应密切规律、定期复查垂体MRI增强（建议每三个月复查一次），如发现病灶体积增大，侵犯周围结构，提示复发可能。

患者有典型肢端肥大面容，随机GH高达34.3μg/L，MRI提示垂体腺瘤术后残瘤增大。虽然术前未行GH高糖抑制试验和血清IGF-1检测，但“肢端肥大症，垂体GH瘤”的诊断明确，且经手术病理证实。其次，该患者因长期肢端肥大症激素未缓解而影响全身多个系统（心血管、呼吸等），本次收治内分泌科首先予以全面评估，了解已出现并发症，并及时针对垂体功能减退进行激素替代治疗。对于该病例，患者已经历3次手术及2次伽马刀治疗，血皮质醇（上午8:00）0.21μg/dl↓，FT ₄ 9.69pmol/L↓，垂体前叶功能减退诊断明确，需即刻行相应的激素替代治疗。该患者术前评估示心肺功能尚可耐受手术，无明显手术禁忌，如能全切，手术仍应为首选治疗方式。如经济条件许可，且药物敏感，则可先尝试使用生长抑素类似物注射治疗。

目前，针对潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者，手术仍为一线治疗方法 ^[1，2]。不典型垂体瘤因绝大多数为大腺瘤或者侵袭性垂体瘤，所以手术技术特别是初次手术治疗尤为重要。该患者最近MRI增强示肿瘤未侵犯右侧海绵窦，侵袭左侧海绵窦情况为Knosp Ⅱ级，尚有全切可能，所以经内分泌科全身状况评估、排除手术禁忌后仍应首选经蝶手术治疗。本例患者已经行3次经蝶手术及2次伽马刀治疗，蝶窦及鞍区瘢痕组织增生严重，手术风险较大，术中应注意严密保护正常垂体并时刻利用多普勒超声定位双侧ICA走行位置，如肿瘤质地较软，可利用刮匙及吸引器缓慢吸出；若质地较韧，也应轻柔操作，逐步切除肿瘤，避免粗暴撕扯。

现患者垂体前叶功能减退与放疗关系不除外。但考虑到此例患者病理为非典型垂体瘤且反复复发，放射治疗仍不可少。患者前两次伽马刀治疗剂量均偏小，应根据病理结果适时调整照射剂量。如患者再次接受手术治疗，术后3个月随访复查时可根据鞍区MRI情况行伽马刀治疗，周边剂量应>20～25Gy，最好包裹整个术前肿瘤范围（若医院条件不同则普通放射治疗及射波刀均可选择）。放疗期间及放疗后应密切监测垂体内分泌功能，警惕垂体危象的发生。

本病例经MDT门诊讨论结论，该患者虽已经历3次手术，但从MRI上来看，肿瘤侵袭左侧海绵窦情况为Knosp Ⅱ级，尚有全切可能，建议先行内镜下经蝶垂体瘤切除术，争取术中全切，达术后内分泌缓解。同时根据术中情况、术后MRI及血GH指标制定进一步治疗方案。

与患者及家属充分沟通告知手术风险和预后，于2016年10月14日行内镜下经蝶垂体瘤切除术，肿瘤呈灰红色，质地软，血供一般，最终达镜下全切除（术后磁共振证实）（见图10-1H）。术后病理报告内容：不典型垂体GH型腺瘤，GH（+），P53（−），Ki-67 15%（图10-2）。术后第3天随机GH 0.5mU/L（0.2μg/L）。

患者术后生化达完全缓解标准，3个月后复查MRI未见肿瘤复发，考虑到病理类型为不典型垂体瘤及多次手术史和放疗史，建议来院行伽马刀治疗，照射包括整个术前肿瘤范围，周边剂量25Gy。伽马刀治疗期间及治疗后患者未出现视力下降、垂体危象等并发症，HPA轴及HPT轴合理替代治疗。

目前患者接受内分泌科长期随访观察并维持口服醋酸可的松早25mg、下午12.5mg，左甲状腺素25μg/d替代治疗，患者整体情况较好。2017年3月9日来医院随访，血GH 0.6～0.7μg/L，IGF-1 274μg/L，鞍区MRI增强未见肿瘤复发，嘱半年后来医院继续随访。

根据2004年WHO的病理诊断标准，不典型垂体瘤（atypical pituitary adenomas，APA）病理确诊需要满足以下几点：Ki-67指数>3%和/或P53阳性；核分裂象增多；无其他地方转移 ^[3]。APA并不罕见，但总是被忽视。据文献报道，APA占垂体瘤比例2.7%～14.8%，其中绝大多数为大腺瘤（82%～100%） ^[4，5]，APA在垂体瘤各亚型中均有发生，不同功能垂体瘤不典型腺瘤发生率存在差异 ^[6]。在既往垂体瘤病例报告中，APA中约45%的患者影像学上表现为典型的侵袭性垂体瘤。有文献报道称，在随访5年以上的病例中，APA复发率7倍于典型垂体瘤 ^[4]。APA具有生长快、全切率低、易复发等特点，如果初次手术能做到镜下全切，则患者病情进展程度及复发概率均会得到有效控制。充分有效联合手术、放射治疗是控制难治性垂体瘤的关键所在，必要时也可尝试联用化疗药物。

APA影像学上主要特点为侵袭性改变：体积较大，形态不规则，可见分叶样改变。由于生长较快，常可发生出血、坏死或囊变，因此其密度或MRI信号常不均匀，增强后亦呈明显不均匀强化。肿瘤可向上生长突入鞍上池，压迫或侵犯视神经；向下侵入蝶窦，或向两侧侵入海绵窦包绕颈内动脉。蝶鞍扩大，前后床突骨质吸收、破坏、鞍底下陷。除了鞍内，肿瘤还可生长至鞍外，侵犯脑实质。手术或放疗后随访中，反复复发亦是本病的特点。术区结构紊乱，残留病灶形态异常且迅速增大，开始侵犯周围组织可提示复发可能。

肢端肥大症影响全身各个系统（心血管、呼吸、骨骼、某些系统肿瘤形成等），诊断时应予以全面评估，包括血压、血脂、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能的检测，甲状腺超声和肠镜等选择性检查。对于APA病例，患者往往经历多次手术及放化疗，所以出现垂体前后叶功能减退的比例较高。大多需要内分泌科进行全面、规律的密切随访，观察垂体各激素轴波动情况，特别是针对围术期的术前及术后激素水平的评估，及时发现垂体功能减退并对其进行相应的替代治疗。一般建议术后每3个月进行一次随访，随访内容包括鞍区MRI增强和垂体前后叶功能，以及针对不同肿瘤亚型选择性对各靶器官、靶系统进行监测。

替莫唑胺作为一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡，替莫唑胺在脑胶质瘤的治疗中已成为常规序贯治疗手段。有文献报道替莫唑胺可以较好地控制不典型垂体瘤或垂体癌的肿瘤细胞增殖进程 ^[7]。对于多次手术、放疗或药物治疗难以控制的病灶，或可考虑联用替莫唑胺进行治疗。有综述统计在已报道的替莫唑胺治疗案例中，约42%的肿瘤体积缩小，27%的肿瘤未见继续增大 ^[8]。替莫唑胺治疗不典型垂体瘤的推荐用法为：（150～200mg/m ²）×5天，每月为1个疗程，3个疗程后评估影像和/或生化缓解情况，总治疗计划应满12个疗程。但因目前还缺乏大规模临床试验结果，替莫唑胺应用于不典型垂体瘤的疗效及总体预后情况还有待考证。

此病例是典型的难治性功能型垂体瘤治疗策略的选择困惑。对于接受多次治疗后短期内复发的垂体瘤病例，应密切关注病理结果、随访治疗效果（影像和生化），及时识别及诊断APA。当患者经过多次手术及放疗后，后续治疗策略的选择应尤为谨慎，患者整体机体耐受及心理情况均应纳入评估体系。该患者复发肿瘤直径2cm左右，局限于鞍内尚有全切可能，且年纪、整体身体情况均耐受手术，无明显手术禁忌，遂先选取外科手术治疗。如肿瘤侵袭海绵窦等周边组织较严重，也可选择先尝试使用生长抑素类似物进行3～6个月术前短期治疗，如肿瘤缩小，侵袭等级下降，则可增加全切概率。如术后未缓解，应联合放射、药物治疗等密切随访观察，必要时可尝试联用化疗药物。同时，应密切监测患者合并症及垂体各轴的功能，给予合理干预，改善患者生活质量和预后。

2017年公布的WHO内分泌系统肿瘤分类新版本摒弃了不典型垂体腺瘤这一分类诊断，建议通过评估肿瘤增殖潜能，如计数核分裂象和Ki-67指数，以及周围组织有无肿瘤侵犯等其他临床参数，来评估个体病例是否考虑为具有侵袭性生物学行为的腺瘤。基于病例诊治的时间，本病例依旧保留了不典型垂体瘤这一诊断。

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［8］Halevy C，Whitelaw BC. How effective is temozolomide for treating pituitary tumours and when should it be used. Pituitary，2017，20（2）：261-266.