青年男性，面容进行性改变、手足进行性变大10余年才被注意到特殊体征，查GH升高，MRI发现垂体大腺瘤；术后残留行伽马刀治疗后9个月，患者出现乏力、嗜睡、记忆力减退，复查GH未控制达标，而MRI发现视交叉、下丘脑出现异常强化影。新发情况如何诊断和治疗？如何进一步控制GH高分泌？

患者，男，31岁，口腔科医师。因“手足粗大10年，加重2年”于2014年12月17日入院。患者面容进行性改变、手足进行性变大10余年，直至2013年5月才注意到肢端肥大面容，查随机GH>50μg/L，MRI（图8-1）提示垂体瘤（2.5cm×1.5cm）。

2013年6月于外院行经鼻蝶垂体瘤切除术，病理提示垂体GH瘤。2013年9月（术后3个月）复查MRI（图8-2）提示垂体GH瘤术后残留，随机GH 8μg/L。

外院即行伽马刀治疗（中心剂量40Gy，周边剂量20Gy，等剂量50%，靶点数20，治疗范围95mm×115mm×100mm）。其后肢端肥大体征较前无明显变化，未再复查GH和IGF-1。2014年6月（术后1年、伽马刀后9个月）出现乏力、嗜睡、精神恍惚、记忆力减退，症状逐渐加重，伴左眼视野缺损。查随机GH>50μg/L，MRI（图8-3）提示垂体GH瘤术后残余，视交叉、下丘脑出现异常强化影，呈边缘不规则花环状强化，病灶中央为无强化坏死区。

2014年8月复查MRI（图8-4）提示下丘脑区病灶增大，考虑放射性脑病可能。

予以甘露醇250ml加地塞米松2.5mg治疗后，精神好转，食欲增加。2014年12月停用，患者再次出现乏力、嗜睡、精神恍惚、食欲减退；复查MRI（图8-5）视交叉、下丘脑仍可见异常强化影。为进一步诊治入院。

体格检查：推车入院，中度脱水貌，嗜睡，对答不切题；认知功能减退；典型肢端肥大体征：眉弓稍粗，鼻梁稍宽，上唇增厚，四肢肢端增厚增粗。

血糖：FBG 7.8mmol/L↑，P _2hBG 13.6mmol/L↑。

生化检查：K ⁺ 3.50mmol/L；Na ⁺ 179mmol/L↑；血肌酐144μmol/L↑；TG 4.32mmol/L；血尿酸1.287mmol/L↑。

血渗透压377mOsm/kg H ₂O↑，尿渗透663mOsm/kg H ₂O。

随机GH 4.8mU/L，IGF-1 1122μg/L↑（参考范围：115～358μg/L）。

血皮质醇（上午8:00）9.78μg/dl。

甲状腺功能：TSH 0.0230mIU/L↓，FT ₃ 4.57pmol/L，FT ₄ 9.59pmol/L↓，TT ₃ 2.12nmol/L，TT ₄ 113.50nmol/L。

性腺轴激素：LH 9.75IU/L，FSH 8.20IU/L，T 5.87nmol/L↓。

PRL 31.82ng/ml↑。

根据临床表现、实验室检查、影像学检查，临床诊断：肢端肥大症（垂体GH瘤术后残留，伽马刀治疗后，生化未缓解）；下丘脑综合征（下丘脑迟发性放射性脑病），原发性高血钠；特殊类型糖尿病（继发于肢端肥大症和外源性糖皮质激素）。

予口服、静脉补液扩容治疗12天，缓慢降低血钠，血肌酐，尿酸和TG恢复正常；予甘精胰岛素10U睡前皮下注射，口服伏格列波糖0.2mg（每日3次），瑞格列奈1mg（每日3次）控制血糖良好。

针对患者的下丘脑病灶及垂体GH瘤残留，MDT讨论下一步治疗方案。

患者典型垂体GH瘤，术后残留行伽马刀治疗。现生化未缓解，出现乏力、嗜睡和精神恍惚、胡言乱语等神经精神症状，伴严重高钠血症，MRI提示垂体GH瘤术后残留伴视交叉、下丘脑出现异常花环状不规则强化影，功能诊断为下丘脑综合征。我们予以相应的补液扩容后血钠、血肌酐恢复正常，予以相应的口服药联合长效胰岛素治疗，控制血糖良好。下丘脑及视交叉区病灶性质及下一步处理方案有待MDT讨论明确。

患者术前垂体典型的大腺瘤，术后残留。现伽马刀治疗后，MRI显示视交叉、下丘脑出现异常强化影，呈边缘不规则花环状强化，病灶中央为无强化坏死区。下丘脑病灶性质多样，包括炎症、肿瘤、损伤（颅脑外伤、手术创伤、放射性损伤等）。本例垂体MRI平扫T ₁呈低信号，T ₂呈高信号，有时较难与肿瘤鉴别，结合伽马刀治疗病史，首先考虑为迟发性放射性脑病。

随着放射治疗技术的不断改进，放射性脑病发生率显著降低。按其发生时间分为急性、亚急性和迟发性。临床表现与发生时间和部位密切相关。MRI平扫T ₁呈低信号，T ₂呈高信号，有时较难与肿瘤鉴别。结合该患者的病史、伽马刀后出现的下丘脑病灶，首先考虑下丘脑区的放射性脑病。治疗首选糖皮质激素抗炎，甘露醇降颅压和神经营养的药物对症治疗。

除对症治疗外，予醋酸泼尼松10mg，每日2次治疗。

垂体GH瘤治疗方法包括手术、药物和放射外科治疗。对于局灶生长、具有潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者，手术是一线治疗方法。手术治疗未能达到激素生化缓解者，药物治疗和/或放射治疗为有效的辅助治疗。患者为非侵袭性大腺瘤，首次经蝶手术后残留病灶明确；辅以伽马刀治疗是合理选择。伽马刀治疗后15个月，GH和IGF-1仍未达标；结合下丘脑放射性脑病暂不适合再次手术，可以选择药物治疗。

患者影像学提示为非侵袭性大腺瘤，可以选择再次经蝶手术治疗，但患者目前合并下丘脑放射性脑病，再次行手术治疗风险极大，建议生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSAs）药物治疗。

放射性脑病是头颈部肿瘤放射治疗的罕见并发症之一。结合患者出现嗜睡、精神恍惚和严重的高钠血症等下丘脑综合征，建议予以积极的对症处理。残留的GH瘤病灶不适宜再行放射治疗。

SSAs治疗。

患者经入院后治疗，电解质恢复正常，血糖控制良好。MDT讨论后针对放射性脑病开始加用醋酸泼尼松10mg，每日2次口服；2014年12月26日予SSAs注射用醋酸奥曲肽微球（善龙）20mg臀部深部肌内注射治疗GH瘤，每4周一次。监测血糖、血压、电解质。

2015年3月复查，患者记忆力、认知较前有所好转，体重增加10kg，无视力视野缺损；复查MRI（图8-6）下丘脑病灶较前明显缩小。

醋酸泼尼松减量为5mg，每日3次，每4周减一片。GH动态曲线：GH波动于2.6～3.0mU/L，IGF-1仍高于正常但较前下降（1021μg/L），予SSAs注射用醋酸奥曲肽微球每月30mg注射。查LH 8.07IU/L，FSH 11.50IU/L，T 4.94nmol/L↓，TSH 0.4410mIU/L↓，TT ₃ 0.56nmol/L↓，TT ₄ 36.20nmol/L↓，FT ₃ 2.21pmol/L↓，FT ₄ 5.33pmol/L↓，考虑与患者病情和药理剂量糖皮质激素治疗有关，暂未予替代，密切随访甲状腺功能和性腺激素水平；血糖控制良好，HbA1c 5.6%。

2015年6月30日改醋酸泼尼松5mg/d为醋酸可的松早25mg、晚12.5mg治疗，查TSH 1.7480mIU/L，TT ₃ 1nmol/L↓，TT ₄ 59.70nmol/L，FT ₃ 3.45pmol/L↓，FT ₄ 8.85pmol/L↓，给予左甲状腺素片25μg/d替代。

2015年10月23日复查GH 0.4mU/L，IGF-1 550μg/L↑，患者因经济因素，自行停用醋酸奥曲肽微球，随访GH及IGF-1（图8-7）。复查血皮质醇（上午8:00）0.59μg/dl，继续予口服醋酸可的松治疗；复查TSH 0.2490mIU/L↓，T ₃ 1.03nmol/L↓，T ₄ 55.60nmol/L，FT ₃ 2.70pmol/L↓，FT ₄ 8.19pmol/L↓，左甲状腺素片增量为37.5μg/d。

2016年8月复查血皮质醇（上午8:00）1.88μg/dl，调整醋酸可的松为早2/3片、下午1/3片；TSH 0.923mIU/L，TT ₃ 1.3nmol/L，TT ₄ 88.3nmol/L，FT ₃ 3.78pmol/L，FT ₄ 14.74pmol/L，继续左甲状腺素片37.5μg替代；LH 9.84IU/L，FSH 12.16IU/L，T 11.37nmol/L；PRL 9.5ng/ml，；HbA1c 4.4%，FBG 5.2mmol/L，TG 2.46mmol/L↑，继续二甲双胍500mg（每日2次）控制血糖，非诺贝特0.16g（每日1次）控制血脂。

患者本人为口腔科医生，在综合性医院工作，病程却已超过10年！据初步调查分析，肢端肥大症患者诊断前的平均病程为7～10年 ^[1]。垂体GH瘤约80%为大腺瘤，除与GH瘤本身分泌GH相关外，与早期诊断率低有一定的关系。提高公众和医务人员对该病典型体征的识别，并在初发糖尿病、初发或难以控制的高血压、睡眠呼吸暂停综合征等患者中进行筛查，将有助于提高其早期诊断，从而提高治愈率。其次，肢端肥大症影响全身各个系统（心血管、呼吸、骨骼、某些系统肿瘤形成等），诊断时应予以全面评估 ^[2]，包括血压、血脂、心电图、心脏彩超、睡眠呼吸监测、甲状腺超声和肠镜等选择性检查。

肢端肥大症治疗目前国内外均有相应的指南 ^[3，4]，从治疗目标、治疗方法及治疗流程指导临床。治疗方法包括手术、药物和放射外科治疗。微腺瘤患者，以及局灶生长、存在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者，手术是一线治疗方法。影响手术疗效的关键因素包括肿瘤的大小和生长方式，侵袭性生长者手术疗效差；同时术者经验至关重要，经有经验的神经外科医生手术，微腺瘤治愈率>85%，大腺瘤40%～50% ^[4]。手术治疗未能达到激素生化缓解者，药物治疗和/或放射治疗为有效的辅助治疗。

放射性脑病（radiation encephalopathy，REP）是头颈部肿瘤放射治疗的并发症之一，鼻咽癌放疗后发生率较高。其发生除与放射治疗的方法、剂量相关外，与患者的年龄、血管病变和化疗等也相关 ^[5]，随着放射治疗技术的不断改进，REP发生率显著降低。文献报道伽马刀治疗REP发生率仅0.18% ^[6]。按发生时间分为急性、亚急性和迟发性。临床表现与发生时间和部位密切相关。MRI平扫T ₁呈低信号，T ₂呈高信号，有时较难与肿瘤鉴别。治疗方法主要包括糖皮质激素抗炎，甘露醇降颅压和给予神经营养的药物。亚急性REP部分可逆。患者在伽马刀治疗后9个月出现乏力、嗜睡和精神恍惚、胡言乱语等神经精神症状，伴严重高钠血症，结合患者尿量1～2L/d，尿量不多，尿渗透压不低，排除尿崩，功能诊断为下丘脑综合征。垂体MRI提示垂体GH瘤术后残留伴视交叉、下丘脑出现异常花环状不规则强化影，结合伽马刀治疗病史，考虑为迟发性放射性脑病。国内有个别报道鞍上肿瘤伽马刀治疗后发生下丘脑综合征 ^[7]。

下丘脑功能多样，炎症、肿瘤、损伤（包括颅脑外伤、手术创伤、放射性损失等）等病变可导致下丘脑功能紊乱，表现为垂体及靶腺功能障碍、体温调节、睡眠、摄食、水盐调节障碍、排汗异常等 ^[8]。临床上应对下丘脑综合征除了积极补充垂体靶腺各种激素外，短期内必须关注渗透压调节、渴感中枢功能异常所致的水电解质紊乱，重点纠正水电解质紊乱；长期需关注摄食障碍和睡眠障碍等带来的肥胖和血糖血脂代谢异常。该患者在补充生理盐水并鼓励饮水后血钠缓慢降低、积极用药理剂量的糖皮质激素治疗，后渴感恢复，水电解质紊乱未再现。但认知功能、睡眠障碍、摄食等目前尚未能完全恢复，需要长期关注并纠正相应的代谢紊乱，以改善长期预后。

肢端肥大症的早期识别和诊断有待通过大众健康教育和医护工作人员的专业培训来提高；亚专科化多学科合作是提高垂体瘤疗效减少并发症的关键；下丘脑放射性脑病的治疗经验值得学习和分享。

［1］Rajasoorya C，Holdaway IM，Wrightson P，et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly.Clin Endocrinol，1994，41（1）：95-102.

［2］Mestron A，Webb SM，Astorga R，et al. Epidemiology，clinical characteristics，outcome，morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry（Registro Espanol de Acromegalia，REA）．Eur J Endocrinol，2004，151（4）：439-446.

［3］中华医学会内分泌学会，中华医学会神经外科学学会，中国垂体腺瘤协作组．中华医学会2013肢端肥大症诊治指南．中华医学杂志，2013，93（27）：2016-2111.

［4］Katznelson L，Laws ER，Melmed S，et al. Acromegaly：an endocrine society clinical practice guideline.J Clin Endocrinol Metab，2014，99（11）：3933-3951.

［5］Rahmathulla G，Marko NF，and Weil RJ. Cerebral radiation necrosis：a review of the pathobiology，diagnosis and management considerations. J Clin Neurosci，2013，20（4）：485-502.

［6］徐建新，周跃飞，赵洪洋．垂体生长激素腺瘤伽玛刀治疗的预后及相关因素分析．中华神经外科疾病研究杂志，2009，8（4）：346-349.

［7］董闽田．鞍上肿瘤伽玛刀术后下丘脑综合征1例分析．中国误诊学杂志，2007，7（25）：6066-6067.

［8］Shlomo M，Senior VP，Academic A. The Pituitary. 3rd ed. New York：Academic Press，2011：303-341.