第五章　新生儿遗传代谢病的诊断和处理

遗传代谢病（inherited metabolic disease，IMD），又称先天性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism，IEM）。是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，导致先天性代谢紊乱从而产生一系列临床症状的一组疾病。遗传代谢病在新生儿早期症状大多无特异性，由于累及的部位和病情轻重差异大所以极易造成误诊。孕妇在产前应对胎儿进行遗传代谢疾病的筛查诊断，降低新生儿遗传性代谢病出生缺陷率。新生儿科医师应综合评价筛查结果及时准确地作出临床诊断，以便对遗传代谢疾病危象期患儿采取补救措施，使他们得到进一步评估及特殊治疗。

一、IMD的发病机制

遗传性代谢病种类繁多，自1908年Garrod提出IMD概念以来，迄今发现的疾病已达500余种，并随诊断技术的提高而逐渐增加。遗传性代谢病大多为单基因遗传病，属常染色体隐性遗传。从分子生物学角度看，是由于维持机体正常代谢所需的某些多肽和蛋白组成的酶、受体、载体即膜泵生物合成发生的遗传缺陷，从而引发一系列临床表现和异常。此病涉及各种生化物质在体内的代谢、合成和转运等方面的先天性缺陷。根据累及的生化物质，该病主要可分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷和金属代谢病四类。

二、IMD的临床特点

新生儿患者入院时多为IMD的急性期临床表现，而其病情程度多取决于毒性代谢产物积聚的程度和（或）底物缺乏的程度，同时还受环境、饮食、药物、感染等因素影响，常可使病情加剧。新生儿期发病的遗传代谢病发病急，病情进展快，多无特异性表现容易误诊，并且治疗效果较差，常在临床确诊前死亡。新生儿期遗传代谢病的临床特点主要表现为以下几个方面：

1.患儿多为足月儿，容貌、外观多无明显异常，大多在生后2周内起病，病情重，进展快，很快进入濒危状态，各种救治措施效果不佳。

2.身体各脏器表现

（1）神经系统：主要为代谢性脑病表现，通常患儿存在意识状态改变如嗜睡、昏迷，同时多伴有惊厥及四肢肌张力、原始反射的改变。

（2）消化系统：多数患儿以拒乳、呕吐等原因就诊，部分患儿伴有黄疸、肝脾大。

（3）呼吸系统：因患儿常伴有酸中毒、频繁惊厥等原因，入院时呼吸状态多不平稳，表现为深大呼吸、节律不整等，因此随病情进展大多数患儿最终多出现呼吸衰竭而需要机械通气支持治疗。

（4）循环系统：患儿多因严重的代谢紊乱出现类似败血症、心律失常、循环衰竭表现。

（5）特殊气味：因患儿体内蓄积的毒性代谢产物经尿液或体液排出体外可形成特殊的味道。

三、IMD的常规实验室检查

常规的化验检查亦可为IMD的诊断提供重要的依据，根据常规化验并结合临床表现为我们进行遗传代谢病的诊治提供了早期的线索。

（一）血常规

大部分患儿血常规无明显改变，但亦有部分患儿血常规提示有白细胞减少、贫血或血小板减少等。

（二）血气分析

代谢性酸中毒是遗传代谢病最常见的代谢紊乱之一，且遇到较严重的代谢性酸中毒，并且不易纠正应考虑到本病的可能。

（三）电解质紊乱

重点关注阴离子间隙（AG），正常值小于15mmol/L，代谢性酸中毒而AG正常多见于腹泻病、肾小管酸中毒患者，而有机酸增多时，除严重代谢性酸中毒外，AG多大于30mmol/L，甚至大于50mmol/L，常提示IMD，如甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症等。

（四）血氨

血氨轻度升高，见于大多数严重疾病状态：严重高血氨多见于IMD，如尿素循环缺陷、有机酸尿症、丙酸血症等，肝胆系统疾病也可致高氨血症。尿素循环缺陷引起者常仅有轻度酸中毒甚或碱中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中重度代谢性酸中毒。

（五）乳酸

血乳酸增加常见原因是组织缺氧，如严重感染、窒息、休克等；原发乳酸酸中毒与丙酮酸代谢障碍和呼吸链缺陷有关。组织缺氧时乳酸明显升高，患儿一般情况极差，而丙酮酸代谢异常时，乳酸仅轻度升高，患儿只呼吸急促。

（六）低血糖

低血糖是有机酸血症的常见症状，可伴或不伴酮症。在于进食后或补充葡萄糖后低血糖改善效果不明显；伴有明显的酮中毒及其他代谢紊乱；或者反复发作，均提示IMD的可能。

四、IMD的影像学特点

国外早在20世纪90年代初已经开始了利用磁共振频谱对各种遗传代谢病的诊断分析研究。磁共振频谱是利用核磁共振现象和化学移位作用进行系列特定原子核及其他合成物定量分析的方法，它能在分子水平上反映病理情况并可获得多个体系的频谱信息和代谢产物的空间分布图像，目前，此项技术在我国还未有广泛开展。大多数的IMD脑病磁共振多表现为广泛的脑白质受累，尤其是髓鞘发育比较成熟的部位，如经典型枫糖尿症，在急性失代偿期DWI上可表现为脑干、基底节、丘脑、小脑、脑室旁白质以及大脑皮质区广泛的细胞毒性受累区，伴有T2高信号，同时在磁共振波谱上伴随着脑部和血中支链氨基酸的升高出现NAA峰的下降及Lac峰的升高，而丙酸血症/甲基丙二酸血症在磁共振上主要表现为双侧苍白球的受累，T2WI呈高信号，尿素循环障碍而致高氨血症在磁共振上没有特异表现，主要为脑皮质受累区域的缺氧缺血改变。对于某些遗传代谢病其在磁共振波谱上有特征性改变可帮助我们能更早地发现此类疾病，作出早期诊断。

五、IMD的生化诊断

近年来，由于质谱技术的应用，可以被准确、灵敏和特异分析的各类代谢物质已达数百种。在我国，已有一些中心城市建立了此类实验室，开展了许多工作。其主要分为三线：一线主要是实验室的常规检查如血常规、血气分析、血氨血乳酸的检查，这些检查在一般医疗机构即可完成；二线主要是对IMD患者体液中累积的致病物质进行针对性生化项目，如尿氨基酸、血浆尿酸、血浆氨基酸、血浆卡泥汀和乙酰卡泥汀系谱、生物素酶、半乳糖血症筛查实验、CSF氨基酸等。其主要是通过色谱（LC、GC）、质谱（MS）分析技术结合计算机技术进行分析。目前，应用GC/MS或MS/MS技术诊断的IMD多达100余种，还可对有机酸尿（血）症等30余种IMD进行高危儿筛查；三线是更特异的检查：对于通过第二线不能确诊，只能怀疑的某些特殊类遗传代谢性疾病可进行三线检查，如酶学分析、DNA分析、特殊代谢物分析（转铁蛋白电聚焦等）和家系分析：这些研究需要由跨区域的专业实验室在培养的皮肤成纤维细胞或转化的淋巴母细胞系中进行。

六、IMD的筛查诊断

（一）产前筛查

目前遗传代谢病没有根本有效的治疗措施，针对孕妇胎儿进行产前诊断是为针对某种疾病的胎儿采取干预措施的重要手段。产前诊断主要通过遗传学检测和影像学检查，对有既往不明原因新生儿及婴幼儿死亡病史者孕妇胎儿进行明确诊断，通过对胎儿的选择性流产达到胎儿选择的目的，从而降低出生缺陷率，提高优生质量和人口素质。胎儿产前诊断方法主要有非创伤性方法和创伤性方法两种。

1.非创伤性筛查

非创伤性产前检测方法主要有母血生化、B超、磁共振成像、母血中分离胎儿细胞和胎儿心动图检测等。

产前血生化筛查是最基本和最主要的一种非创伤性产前检测方法。根据孕周选择测定母血中的妊娠相关血浆蛋白A、人甲胎蛋白、游离B亚基人绒毛膜促性腺激素、抑制素A和尿雌三醇指标，结合孕妇的年龄、体重、孕周等进行综合风险评估，得出胎儿患21-三体综合征、18-三体综合征和神经缺陷的风险度，如胚胎是唐氏儿，孕妇血液中的人绒毛膜促性腺激素和抑制素A的水平会较高，而甲胎蛋白和雌三醇的水平则较低。但是该项检查有一定局限性，即：疾病的筛查报告结果为低风险或阴性，只表明胎儿发生该种先天异常的机会低，并不能完全排除这种异常或其他异常的可能性。筛查结果若为高风险，则需要进一步检查予以明确。

2.创伤性筛查

创伤性产前检测方法主要有羊膜穿刺、绒毛活检、羊膜腔胎儿造影、脐带穿刺取样和胎儿镜等。目前，羊膜腔穿刺和绒毛活检是最主要的新生儿产前遗传代谢病检测方法。

羊膜腔穿刺是用穿刺针穿过孕妇的腹壁刺入宫腔吸出少许羊水，羊水中少量胎儿细胞经培养后即可获得足够细胞供细胞遗传学和分子遗传学检测，以便在胎儿出生前对胎儿有无遗传病或先天性疾病作出产前诊断。羊膜腔穿刺用于产前诊断的孕周多在孕14~18周左右，可以通过抽取羊水得到胎儿的皮肤、胃肠道、泌尿道等的游离细胞，利用这些游离细胞进一步分析胎儿的染色体是否异常，其中最重要且常见的病症就是Down综合征。乙型海洋性贫血、血友病等单基因疾病也可以通过检验羊水细胞内的基因（DNA组成）得到明确诊断。

绒毛活检是一种产前检查，用来检测是否有如Down综合征那样的染色体异常疾病。这种检测就是从胎盘上的微小指状突起，也就是被称为绒毛的部分来获取细胞，并进行细胞遗传结构的分析。与羊水穿刺相比，绒毛活检的主要优势在于，可以在怀孕的更早些时间进行。虽然有些医院是在怀孕13周做绒毛活检，但一般都是在怀孕11~12周来做。而羊水穿刺则需要等到怀孕14~18周时，也就是要到孕中期才能做。

（二）产后筛查

新生儿产后筛查是指在新生儿群体中，用快速、敏感的实验室方法对新生儿的遗传代谢病、先天性内分泌异常以及某些危害严重的遗传性疾病进行筛查的总称。其目的是对那些患病的新生儿在临床症状尚未表现之前或表现轻微时通过筛查，得以早期诊断、早期治疗，防止机体组织器官发生不可逆的损伤，避免患儿发生智力低下、不可逆的生长发育障碍和严重的疾病或死亡。

产后筛查应根据患儿的病症特点由浅入深，对患儿进行有针对性的筛查检测。常规生化评估检测项目应包括：血常规、血气分析、尿常规生化分析和筛查、胆红素、血氨、血糖、有机酸和DNA分析等。近年来，质谱仪、气相色谱分析仪等高精仪器的大量普及应用，特别是串联质谱技术的应用实现了一项检测筛查多种疾病，大大提高了新生儿IEM的诊断水平。随着新生儿遗传代谢病谱的不断扩大，新的和变异型病种不断被人们发现。我国已经开展利用液相串联质谱判读技术进行新生儿第二代遗传代谢病筛查工作，即采一滴新生儿足跟血便可迅速检测出35种遗传代谢病。目前，在我国某些地区列入新生儿筛查的疾病主要有苯丙酮尿症、家族性甲状腺肿和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等。

建议年龄35岁以上的高龄产妇、试管婴儿孕妇、有多次流产史孕妇及夫妇一方为染色体病患者等高危人群应首先进行遗传代谢病的非创伤性筛查，如评价结果为高风险指数再进一步进行创伤性检查以明确检查结果。目前，通过细胞遗传学及胎儿脐带血穿刺等分析能准确诊断多种新生儿遗传代谢病。基因诊断同时采集父母和胎儿的DNA样品，为遗传代谢病的诊断提供了一种新的筛查检测途径。而从母血中分离出胎儿细胞的细胞遗传学和分子遗传学分析还正在研究中，仍然存在很大争议。

从2002年开始，国内已有对IMD进行扩大筛查的讨论，但是新生儿扩大筛查的目标人群并没有达成共识。从国外的新生儿扩大筛查经验来看，超过60%的IMD确诊病例来自NICU住院新生儿。阳性预测值偏低和假阳性率偏高是目前困扰IMD扩大筛查的主要问题，目前认为，在现有情况下，除了优化检测指标外，确定筛查目标人群是提高阳性预测值、降低假阳性率的关键措施，由此可以减少医疗资源的浪费，减少新生儿家庭的焦虑和不安。

七、IMD的处理

目前，对于多数遗传性代谢疾病仍无特殊治疗方法，但通过纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变，采取对症治疗措施，许多疾患得到了有效控制。主要方法有饮食限制、药物干预、器官（骨髓、造血干细胞）移植和基因治疗等。

（一）饮食限制

对于确诊的IME的患儿，由于毒性代谢产物来源于肠道的营养应立即对患儿禁食牛奶、配方奶等，并通过采用专用的新生儿营养饮食品，严格控制相关代谢物的摄取，降低毒性代谢产物在体内的蓄积。

目前，半乳糖血症和尿素循环障碍等疾病都可通过专用营养食品治疗。代谢通路阻断很多是由于转运蛋白或酶的缺乏引起的，因此其治疗的根本是防止反应底物的累积和大量毒性代谢产物在体液中蓄积、减少产物的生成或加快其清除的速度，最主要的原则是控制某些饮食的摄入。在新生儿及婴幼儿期如出现尿素或有机酸循环代谢障碍，患儿应立即停止所有蛋白的摄入，直至经筛查确定诊断后才可以减少或去除不能代谢其成分的特殊饮食。

苯丙酮尿症的临床症状多数由苯丙氨酸蓄积代谢异常所引起，而体内的苯丙氨酸主要来自于饮食，通过限制苯丙氨酸摄入的饮食疗法是治疗经典型PKU的唯一方法。通常对新生患儿采用低苯丙氨酸饮食，供给量为苯丙氨酸20~39mg/d或更低，同时应严格控制新生儿Phe血浓度2~4mg/kg，并补足新生儿生长发育需要的蛋白质2.4g/kg和热能。

（二）药物干预

控制内源性毒性代谢物质产生是治疗许多遗传性代谢病的基本方法。部分遗传性代谢病可通过补充维生素、辅酶等药物进行治疗，控制内源性毒性代谢产物的生成，促进有害蓄积物的排泄，补充患者缺乏的生理活性物质。

酪氨酸血症1型属于常染色体隐性遗传，是由于肝、肾组织缺乏延胡素酰乙酰乙酸水解酶所致，酶缺乏时体内马来酰乙酰乙酸、延胡素酰乙酰乙酸以及由它们的旁路代谢途径生成的琥珀酰丙酮和琥珀乙酰乙酸发生积累，后两者与蛋白质的SH基结合是造成肝、肾损伤的主要原因。1型遗传性酪氨酸血症亦是一种罕见的新生儿科疾病，可导致进行性肝衰竭和肝癌等，大多数患儿在30岁之前死亡。如能在早期使用NTBC药物胶囊并严格限制酪氨酸和苯丙氨酸摄入的治疗可大大降低肝衰竭和肝癌的发病率，使许多患者避免了肝移植。

新生儿遗传性高氨血症是由有机酸血症和尿素循环酶的缺陷等原因所致，其常在新生儿期发病，通常表现为呕吐，神经精神症状如共济失调、神志模糊、焦虑、易激惹和攻击性行为等，可出现嗜睡甚至昏迷，也可表现为厌食和头痛。对患儿易采用高热量非产氨液体静脉输入、血液透析及与透析合用促进氨排泄的有效药物治疗。苯甲酸钠和苯丁酸钠盐已经常规应用于尿素循环障碍时高氨血症的治疗，其能够促进氨的排泄及有效地降低血氨浓度。该种治疗尤其适合应用于高危新生儿的预防性处理及尿素循环障碍患者间歇期血氨水平的控制。

（三）基因治疗

基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病从而以达到治疗疾病的目的。利用基因转移技术将外源基因插入患者的适当的受体细胞中，利用进入受体细胞中外源基因制造的产物治疗某种疾病。

基因治疗的过程主要包括目的基因的克隆、转移、表达和靶细胞选择等方面。新生儿应用单基因转移治疗遗传性代谢病方面，如血友病、腺苷脱氨酶缺乏症、戈谢病、家族性高胆固醇血症等疾病研究都已经进入了临床实验阶段，取得了一定的临床效果。美国研究人员凯瑟琳•海伊等通过用病毒作为载体，将“锌指核酸酶”的物质送入活体实验鼠的肝脏细胞中。用这种方法治疗的实验鼠体内相应凝血物质的量可恢复到正常数量的5%左右，其血液也能较快自行凝结，经过8个月的观察，实验鼠肝脏未出现异常。此次试验尽管处于动物实验阶段，但在原则上证明了基因“剪贴”疗法的有效性，为将来治疗多种遗传性疾病开辟了新的途径。

（武　荣　代苗英）

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