第四章　胎儿炎症反应综合征

胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS）是指胎儿体内先天免疫系统被激活的一种状态，是全身炎症反应综合征（system inflammatory response syndrome，SIRS）在胎儿体内的特殊表现。

一、小儿SIRS的诊断标准

1.体温>38℃或<36℃。

2.心率大于各年龄组正常均值两个标准差。

3.呼吸大于各年龄组正常均值两个标准差，或PaCO2<30mmHg（1mmHg = 0.133kPa）。

4.白细胞计数>12.0×109/ L或<4.0×109 / L，或幼稚型细胞>0.10。

二、FIRS的概念

2005年国外学者提出：新生儿早发感染（出生<72小时）是由FIRS发展而来的，是胎儿炎性反应的延续，故FIRS被定义为生后72小时的新生儿炎症，符合以下项目的2项以上：

1.呼吸过快（>60次/min），伴有呼吸困难或氧饱和度下降。

2.体温不稳（>37.9℃或<36℃）。

3.毛细血管充盈时间>3秒。

4.白细胞计数>34×109 / L或<4×109 / L。

5.CRP>10mg / L。

6.IL-6或IL-8>70g / ml。

7.16S rRNA基因PCR检测阳性。

三、FIRS的诊断

（一）诊断标准

1997年国际败血症会议制定了羊水、胎儿血中的炎性细胞因子IL-6水平明显升高作为FIRS最初的诊断标准，胎儿血浆IL-6>11pg/L作为判断FIRs的标准。目前，FIRS的概念已经扩展为IL-6水平升高和（或）出现脐带炎。另外，羊水中白细胞计数、中性粒细胞分类也可作为胎儿出现炎症反应的间接指标。

FIRS的临床诊断依据包括羊水和脐血中的炎症因子，如IL-6、IL-1、TNF-α的检测，而最终病理学的诊断包括胎盘绒毛血管炎和（或）脐带血管炎，由于羊水穿刺术及脐血采集不易进行，血清学的检查指标常常缺少，病理学的诊断就成为了主要依据。

（二）非感染性FIRS

FIRS已在早产和早产胎膜早破中常见，常和羊膜内感染和羊膜腔炎症相关。在没有细菌感染的情况下，慢性胎儿缺氧能触发FIRS。慢性缺氧显著性地升高胎儿血清、肺、心脏和脑中IL-6和TNF-α蛋白水平，但在羊水、胎膜或胎肝中这些因子没有显著改变。因此，胎儿血中IL-6的升高不是感染导致FIRS的特异标志。非感染性FIRS是围生期发病率和病死率的独立危险因素。

四、FIRS的发病机制

FIRS与SIRS一样，并不是一个特定独立的疾病，是很多危重病发展的共同途径。FIRS可以由感染和非感染因素诱发，但有共同的炎性介质和化学物质为基础。它是机体针对外来侵害的积极反应，是维持自身内环境自我平衡的关键因素，而且受代偿性抗炎性反应调控，如炎性反应时间的延长、过度或缺失都会导致炎性自身放大的连锁反应，产生更多的内源性物质和组织细胞广泛性坏死，导致多器官功能不全综合征的发生。

FIRS是胎儿宫内感染的最严重阶段，阴道和宫颈上行感染被认为是宫内感染最常见的途径，上行宫内感染一般可以分为4个阶段：第1阶段涉及阴道和宫颈内正常菌群被致病性微生物取代；第2阶段，致病微生物在蜕膜处侵入、增生；第3阶段是绒毛膜羊膜炎和（或）绒毛血管炎的发生；第4阶段，细菌和（或）产物可直接通过羊水或绒毛血管进入胎儿体内，引发FIRS。

FIRS的一个显著特点就是胎儿免疫系统过度激活，导致炎症介质、细胞因子的失控性释放，多种炎症介质、细胞因子直接或间接激活凝血系统及干扰机体的抗凝系统，致凝血机制失常，多个系统参与的炎症反应贯穿这一过程。对羊水、胎儿血液中炎症标志物及胎儿炎症体征的研究证实，炎症初期炎症介质升高，而并未出现早期炎症体征，甚至传统的组织病理学尚不能作出诊断，经过一段时间才出现临床表现：这清楚地解释了为什么胎儿炎症反应通常无典型的临床症状，而以亚临床状态出现，很多病例到足月后才可能表现出症状，有些病例甚至无症状出现。

五、FIRS对胎儿及新生儿的影响

（一）FIRS与早产

合并FIRS的胎儿早产率明显增加，因为炎性介质中，前列腺素、内皮素等均可引起子宫收缩而早产，对于存在FIRS的胎儿，早产的出现，是胎儿抵御感染的防御机制的一部分，胎儿促炎症细胞因子的释放对于宫缩的启动，诱发分娩起到了积极的作用，早产胎儿的病理反应及细胞因子的大量释放较胎死宫内的患儿更为明显。

（二）FIRS与围生儿死亡

胎盘的急性炎症反应与围生儿死亡密切相关。胎盘急性炎症是低出生体重儿、死产及围生儿死亡的独立危险因素。

（三）FIRS与胎儿中枢神经系统损伤

临床上有绒毛膜羊膜炎的母亲出生的新生儿有发生脑瘫的风险，特别在早产新生儿，脑瘫和羊膜内感染之间的关系已经被证实，合并绒毛膜羊膜炎的低出生体重儿发生脑瘫的几率从1.2%增加至3.9%，<1500g的低出生体重儿发生脑瘫的几率为正常体重儿的25~31倍，这是由于早产儿不能激发自身的炎症反应，而只能被动地接受促炎症细胞因子及其他一些炎症介质的反应。

FIRS导致的新生儿损伤同脑瘫相关，子宫内感染能导致细胞因子网络激活，反过来引起脑白质损伤和早产出生，以后可能发育成脑瘫。白质损伤临床上称为脑白质软化，脑白质软化和随后发展成为严重的神经系统损伤（包括脑瘫）是相关的。除了胎儿脑的形态学影响之外，FIRS的出现在新生儿期增加了未来孤独症、精神分裂症、神经感觉中枢的缺陷和精神异常的发生。

（四）FIRS与新生儿坏死性小肠结肠炎

炎症介质是新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）发病机制的最后通路，在早产、缺氧、细菌增殖、新生儿喂养不当时，炎症细胞、血小板、内皮细胞及细菌产生的内源性磷脂介质均升高，并可通过激活其他炎症介质和细胞因子，在NEC的连锁反应中发挥关键作用，因此，FIRS对NEC的发生有一定作用。

六、FIRS的治疗

FIRS的治疗首先为终止妊娠。对于不足月的胎儿，分娩可能会引发早产儿的相关并发症，因此，对于孕周过小者要权衡早产及宫内感染的利弊，决定终止妊娠的时间。对于由细菌感染引起的FIRS，应给予抗生素治疗，这样不但可以延长孕周，还可以改善新生儿的不良结局，拮抗炎症细胞因子，如磷酸二酯酶抑制剂、一氧化氮清除剂、白细胞活化抑制剂、自由基清除剂和抗氧化剂等的应用，可阻断细胞因子的瀑布反应，下调过激的炎症反应，避免早产，阻止新生儿的损伤及远期并发症的发生。

七、FIRS的预测

在FIRS妊娠母亲中，预防是必需的，并且越早越好。阴道分泌液中升高的中性粒细胞防御素和IL-6水平同绒毛膜羊膜炎组织学改变相关，升高的嗜中性粒细胞防御素也能鉴定FIRS以及预测婴儿死亡或者神经学上的损伤；低的血清甘露糖结合水平对鉴定新生儿FIRS是否发展为败血症的风险有帮助。患有FIRS的早产儿，在发展为慢性肺部疾病的患儿生后48小时内脐血中IL-6和尿中β2-微球蛋白明显升高，早产儿生后不久的尿中β2-微球蛋白测定能对FIRS患儿随后是否发生慢性肺部疾病提供有价值的信息。

（封志纯）

参考文献

1.Lucovnik M，Komhauser-Cerar L，Premru–Srsen T，et al.Neutrophil defensins but not interleukin-6 in vaginal fluid after preterm premature rupture of membranes predict fetal/neonatal inflammation and infant neurological impairment.Acta Obstet Gynecol Scand，2011，90（8）：908-916.

2.Dong YF，Hou WJ，Wei JX，et al.Chronic hypoxemia absent bacterial infection is one cause of the fetal inflammatory response syndrome（FIRS）．Reprod Sci，2009，16（7）：650-656.

3.Shi L，Smith SE，Malkova N，et al.Activation of the matemal immune system alters cerebellar development in me offspring.Brain Behav Immun，2009，23（1）：116 -123.

4.Ozdemir O，Dinleyici EC，Tekin N，et al.Low-mannose- binding lectin levels in susceptibility to neonatal sepsis in preterm neonates with fetal inflammatory response syndrome．J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23（9）：1009-1113.

5.Nishimaki S，Sato M，An H，et al.Comparison of markers for fetal inflammatory response syndmme：fetal blood interleukin-6 and neonatal urinary beta（2）-microglobulin.J Obstet Gynaecol Res，2009，35（3）：472-476.