1865年，Mendel发表了著名的《植物杂交试验》，认为遗传性状是由成对的遗传因子决定的，并总结出遗传的分离率和自由组合率，以此解释了性状传递的机制，奠定了现代遗传学的基础。但是人们对遗传性疾病的认识，却远远早于这个时代。

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早在古希腊Hippocrates时代，就已经有了关于家族性癫痫的记载。Aristotle曾经描述了几个家庭出现的“隔代遗传”的现象。对侏儒症、白化病的描述可以追溯到公元1世纪。公元2世纪的犹太法典中就有若两个兄长死于术后出血不止，弟弟可免于割礼的规定，反映了当时社会对血友病的初步认识。

1746年，法国自然学家Maupertuis在其论文中提供了关于皮肤颜色起源的研究，其中包含了与现代表观遗传概念有关的描述：突变和颗粒遗传。Maupertuis还对Ruhe家族的多指（趾）症进行了研究，指出无论男性还是女性都可以传递多指（趾）症状。Maupertuis的工作首次提供了真正可被理解的某些疾病的遗传性质，早于Mendel整整一个世纪。

1794年，John Dalton在一封信中描述他和他哥哥关于红绿色盲的症状：“别人称为红色的那部分图像对我来说只是阴影或暗块；而橙色、黄色和绿色似乎只是从强到暗的黄色，我应该称为不同的黄色”。后来，人们用“Daltonism”一词来描述色盲。

1803年，Otto对一个患有出血性疾病的家族进行研究后认为，这种出血性疾病主要影响男性。1813年，Hay提出患病男性可以将这种出血症状传给女儿。1828年，Frederick Hopff首次使用“血友病”一词来描述这类遗传性出血性疾病。

1871年，德国眼科医生Leber首次研究了Leber遗传性视神经病，报道了四个家庭中的一些年轻人双眼同时或相继突然失去视力的现象。Leber遗传性视神经病后来被确定是一种线粒体遗传病。

1875年，Galton发现单卵双生虽然具有相同的基因型，但在不同的环境中生长却可能有不同的表现型，由此Galton区分了先天与后天的影响。Galton是生物统计学的创始人之一，首次把回归系数引进遗传学，借以估计各种亲属间的相似程度。Galton还提出了优生学（eugenics）的概念，目标是通过选择性生育来改进人类的遗传素质。1892年，Galton发明了第一个指纹识别系统，在20世纪后期DNA分析技术出现之前，指纹识别技术一直是法医鉴定的最可靠的形式。

1900年，当De Vries、Correns和Tschermak三位科学家分别独立地重新发现了孟德尔定律后，人们开始试图将孟德尔定律应用于人类本身。

1901年，Landsteiner发现两个不同个体之间的血液接触会发生凝集，并成功地鉴定了人类血液的三个血型A、B和O；1902年，von Decastello和Sturli发现了第四种血型AB型；1924年，Bernstein证明ABO血型受一组复等位基因控制。

1902年，英国内科医生Garrod对尿黑酸尿症进行了研究，并推测患者体内的尿黑酸是酪氨酸的降解产物。Garrod分析了4个尿黑酸尿症家系，这四个家庭共有11个患者，其中至少有3个患者的父母为表亲，这些父母看起来都是正常的。受到遗传学家Bateson的提示，Garrod认为尿黑酸尿症实际上是一种孟德尔隐性遗传的疾病。1908年，Garrod把他对尿黑酸尿症、胱氨酸尿症、戊糖尿症和白化病的研究结果汇总，提出了先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）的概念，奠定了生化遗传学的基础。

1903年，Farabee通过对一个五代家系的研究指出短指（趾）为显性性状，他认为“孟德尔定律不仅适用于植物和低等动物，在人类本身同样适用”。短指（趾）症是第一个被确定的常染色体显性遗传病。

1903年，Boveri和Sutton各自从研究中发现染色体的数量在生殖细胞中减少一半并在受精卵中恢复原始数量，这个过程和Mendel遗传因子的行为完全一致。于是两人分别提出，遗传因子就在染色体上，父源和母源染色体的成对存在以及它们在减数分裂期间的分离，可能是构成孟德尔遗传定律的基础，这就是Boveri-Sutton染色体遗传学说。

1909年Johannsen将Mendel所指的遗传因子改称为基因（gene），并首次提出基因型（genotype）为个体的遗传结构，而表型（phenotype）是指环境与基因相互作用而使个体呈现的性状。

1910年，Morgan和他的学生开始研究黑腹果蝇（ Drosophila melanogaster）性状的遗传方式，并发现了遗传的连锁与互换律，证实染色体是遗传的传递单位。1926年，Morgan总结了多年来的研究成果，出版了《基因论》一书，这是自孟德尔定律提出以来第一次用基因理论对当时已发现的遗传成果进行系统的总结，是经典遗传学最重要的理论著作。

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20世纪20年代，Painter利用连续组织切片法对哺乳动物的染色体进行研究，描述了雄性哺乳动物的XY染色体类型，证实雄性和雌性哺乳动物有相同的染色体数目。1923年，Painter确定了人类染色体的数目是48条，即2n=48，这个错误的结论一直到三十多年后才得以纠正。

1941年，Beadle和Tatum通过对粗糙脉孢菌（Neurospora crassa）的研究提出了“一个基因一种酶”假说。

1944年，Avery、MacLeod和McCarty完成了肺炎双球菌的转化实验，认为DNA是肺炎双球菌转化机制的基本单位。除少数RNA病毒外，所有已知生物的遗传物质都是DNA。

1949年，Pauling等研究了正常个体、镰状细胞性贫血患者和拥有镰状细胞性状个体三种类型的血红蛋白电泳迁移率的差异，提出了分子病（molecular disease）的概念。1956年，Ingram通过蛋白质“指纹法”，确认镰状细胞性贫血的发生是由于其β珠蛋白肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸取代所致，这是首次鉴定出一种疾病发生的遗传机制。

1952年，徐道觉（TC Hsu）发明了在染色体标本制备中至关重要的低渗休克法。1956年，蒋有兴（JH Tjio）和Levan确认了人类体细胞正常的染色体数目是46条，即2n=46。1959年，Lejeune发现唐氏综合征患者的体细胞内比正常人多了一条21号染色体，这是人类发现的第一种染色体数目异常导致的疾病；Ford发现Turner综合征患者的性染色体组成只有1条X染色体；Jacobs发现Klinefelter综合征患者的性染色体组成是XXY。1960年，在美国Denver召开了一次国际细胞遗传学会议，确认了“关于人类有丝分裂中染色体命名标准系统的提议”，即“Denver体制”，该命名体制经过不断地补充和完善，最终被命名为“人类细胞遗传学命名的国际体制”，简写为ISCN。

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1953年，Crick和Watson发现了DNA的双螺旋结构，标志着分子遗传学的开始。1957年，Crick提出了中心法则：即遗传信息从DNA和RNA传递到蛋白质。

1953年，Bickel公布了通过控制苯丙氨酸的摄入量，有效地改善了苯丙酮尿症患儿症状的方法。目前，利用特殊配方的食物进行饮食控制疗法已经成为防治和改善先天性代谢病的有效手段。1961年，Guthrie完善了抑菌试验，并开始在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。

1956年，Fraser首次提出了“遗传异质性”的概念，指出两个在临床上表现相似的病例可能是由不同的遗传基础导致的。

20世纪50年代，人们先后确定了琥珀酰胆碱敏感是由于丁酰胆碱酯酶缺乏所致，伯氨喹引起药物性溶血是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致。1959年，Vogel提出药物遗传学（pharmacogenetics）的概念，主要是从单个基因的角度揭示个体对药物不同反应的遗传机制。1971年，Brewer提出生态遗传学（ecogenetics）的概念，主要研究群体对生存环境的适应以及对环境改变所作出反应的遗传学机制。1997年，诞生了药物基因组学（pharmacogenomics）这一概念，主要在基因组水平上研究不同个体及人群对药物反应差异的遗传机制。

1960年，Nowell和Hungerford在慢性髓细胞性白血病患者中鉴别出Ph染色体，这是人类首次证明了一种特定的染色体结构畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系。

1961年，Nirenberg发现了第一个“三联体”密码子，并与Khorana相继完成了全部密码子的破译。1964年，Holley确定了tRNA的分子结构。

1966年，McKusick出版了《人类孟德尔遗传》（MIM）一书，概述了当时生物医学文献中报道的遗传表型及其编号条目。1987年，约翰霍普金斯大学医学院（JHUSOM）资助了人类孟德尔遗传在线版（OMIM）网站。OMIM是不断更新的关于人类基因、遗传性疾病和性状的目录，特别关注基因与表型的关系，已成为我们理解基因组结构和复杂性状的经典工具。

1966年，Kenneth Lyons Jones及David W.Smith普及了“畸形学”这个术语，用以研究遗传性疾病和获得性结构畸形综合征的发病机制。现在已成为一门研究人类各种发育异常的成因、临床表现和形成机制，以及预防各种人类出生缺陷或先天性畸形的综合性学科。

1969年，O'Brien明确了在德系犹太人群中高发的Tay-Sachs病是由于氨基己糖酯酶A缺陷引起的，并开发出了一种筛查携带者的血液测试方法。1971年，Kaback在历史上首次启动了针对Tay-Sachs病的携带者筛查工作。携带者筛查可以为相关人群提供充分的信息，并在此基础上做出适合的决定。通过遗传筛查与遗传咨询，2000年美国与加拿大的犹太群体中，Tay-Sachs病的发病率减少了90%以上。

1970年，Smith发现了第一个限制性内切酶；1975年，Southern建立了Southern印迹，这些为解决临床遗传病问题提供了新的技术手段。1978年，YW.Kan等首次利用RFLP和Southern印迹技术成功地对镰状细胞贫血进行了产前诊断，开创了遗传病基因诊断的新时期。

1978年，Boyer利用转基因细菌合成人类胰岛素获得成功，并于次年应用于临床试验治疗。

1986年，Wilton开创了受精卵卵裂阶段活检的技术，使对遗传性疾病的植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）成为可能。1990年，Handyside等在受精卵6～8细胞阶段通过PCR扩增Y染色体特异性重复序列，对X连锁遗传病家系的一对夫妇进行了胚胎性别鉴定，第一个PGD婴儿诞生，这是PGD技术的首次临床应用。1992年，PGD技术首次应用于常染色体病，使一对携带有囊性纤维化致病基因的夫妇生下一个健康婴儿。1999年，PGD技术开始应用于迟发性疾病的筛查。目前，PGD技术已广泛地应用于包括低外显率和迟发性遗传疾病在内的100多种遗传病上，其中最常见的是对囊性纤维化和血红蛋白病的筛查。

1988年，Wallace发现mtDNA 11778A突变导致了Leber遗传性视神经病的发生，这是首例确认的mtDNA突变引起的人类疾病。目前已经发现了超过360种mtDNA突变（包括点突变和重排），引起不同表型和不同发病年龄的多种遗传性疾病。

1990年9月，美国国立卫生研究院（NIH）的Anderson等利用逆转录病毒载体转移 ADA基因对一个患有ADA缺乏症的4岁女孩实施了体细胞基因治疗。Anderson等在10个半月内对该女孩进行了7个轮次的基因治疗，患儿体内的ADA水平由原来的约相当于正常人的1%提高到25%，这是遗传病的基因治疗首次在体内获得成功。1991年，中国复旦大学的薛京伦教授利用导入 F9基因的逆转录病毒载体进行血友病基因治疗，首批接受治疗的4位血友病患者的症状均得到有效缓解，且经过17年随访，未发现任何肿瘤或免疫异常。

20世纪90年代，人类基因组计划（HGP）作为一项国际协作课题开始实施，为此成立了国际性人类基因组组织（HUGO）和国际人类基因组测序协作组（IHGSC）。2000年6月，IHGSC公布人类基因组工作框架图；2004年10月，IHGSC公布了人类全基因组高精度序列图，结果显示人类基因组大约有28.5亿碱基，含20 000～25 000 个基因。

1993年，Delhanty等将荧光原位杂交（FISH）技术应用于植入前遗传筛查（preimplantation genetic screening，PGS），用以检测胚胎中的非整倍体异常。1996年，PGS技术开始应用于染色体易位的筛查。2009年，基于芯片技术的PGS技术开始应用于各种染色体异常的检测。2013年，新一代测序技术开始应用于植入前染色体非整倍体筛查。目前，应用基于单细胞全基因组扩增（WGA）的PGS以及实时荧光定量PCR（qPCR）技术已经可以同时对人类全部24条染色体进行遗传学分析。