糖皮质激素因其抗炎和免疫抑制特性而被广泛应用于临床重症的治疗，但治疗ARDS则褒贬不一 ^［1-3］。目前临床研究与多数动物实验研究未考虑致病因素对糖皮质激素疗效的影响，鉴于ARDS发病机制的复杂性，不同病因引发ARDS的机制与程度并不一致。本文围绕不同病因导致ARDS患者中应用糖皮质激素对病死率的影响加以探讨。

虽然糖皮质激素有抑制炎症因子作用，也有一些应用糖皮质激素治疗重症流感导致ARDS临床改善的报道 ^［4，5］，但多数报道提示其临床作用并不像理论上那么有效，甚至还会对流感患者有害 ^［6，7］。Brun-Buisson等 ^［8］报道208例H1N1流感诱发ARDS患者，其中83例（40%）接受氢化可的松200～400mg/d，中位剂量270mg/d，疗程6～20天，发现接受糖皮质激素治疗的患者死亡风险更高、机械通气时间更长、院内严重细菌感染更常见；而值得注意的是，在疾病早期阶段，即机械通气治疗3天内接受糖皮质激素治疗预后更差。Kim等 ^［9］对245例重症A/H1N1 2009肺炎患者中的107例进行糖皮质激素治疗（泼尼松龙50～80mg/d，3～14天），结果显示在接受糖皮质激素治疗的患者中，30天和90天病死率都显著高于对照组，并且细菌和真菌感染（如鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、侵袭性肺曲霉病）的比例也更高，接受呼吸机治疗的时间和ICU住院时间也更长。A/H5N1禽流感的临床研究也提示糖皮质激素应用可能有害，一项包含67例感染A/H5N1禽流感病毒的研究中 ^［10］有29例（43%）接受糖皮质激素治疗［甲泼尼龙，1～3mg/（d·kg），7天］，结果显示糖皮质激素增加A/H5N1禽流感病毒感染病死率，死亡危险比没有接受糖皮质激素治疗者增高4倍；另外一项针对糖皮质激素在H5N1流感治疗中应用的研究发现糖皮质激素对防止ARDS病情进展无益，而且与病死率增加相关 ^［11］。

糖皮质激素在流感病毒诱发的ARDS治疗中对病死率降低无益，这可能与糖皮质激素早期抑制了患者自身免疫系统，导致体内病毒大量复制及病毒排毒时间延长有关 ^［5，12］。

上述研究只是回顾性分析研究，因此糖皮质激素在流感病毒导致ARDS中的应用尚需大型随机对照临床试验进一步证实。基于现有证据，不建议常规应用糖皮质激素治疗重症流感导致的ARDS。如患者合并脓毒性休克或肾上腺皮质功能不全，为了稳定血压，可考虑小剂量使用，但建议需要严密监测病毒清除率和耐药性，在一些条件下可考虑延长抗病毒药物治疗的时间。

肺孢子菌肺炎（PCP）是条件性肺部感染性疾病，主要见于获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，但随着细胞毒性药物的广泛应用、肿瘤放化疗、各种器官移植的迅速开展，非AIDS合并PCP的患者有增多趋势。在恶性肿瘤患者中，感染相关ARDS病原体分类中肺孢子菌占9.67%，并且死亡率高达64% ^［13］。肺孢子菌肺炎是肾移植术后并发急性呼吸衰竭病因之一，占11.5%左右，其中78.3%进展为ARDS，死亡率为48.3% ^［14］。

曹正军等 ^［15］对确诊AIDS合并PCP患者中以ARDS为首发症状的35例患者进行回顾性分析，结果发现糖皮质激素有利于提高氧合作用，减少肺间质水肿，有利于降低呼吸衰竭发生率、机械通气率和病死率。Briel等 ^［16］对AIDS并发PCP的6个随机对照研究的meta分析表明，与对照组比较，糖皮质激素治疗组1个月末病死率和3个月末病死率均有显著性差异。认为糖皮质激素抑制炎症，减轻肺损伤，改善肺氧合功能，降低病死率。已有的研究和经验多数来自AIDS并发PCP的患者，对其他免疫抑制患者的 PCP所致ARDS是否使用糖皮质激素治疗尚存在争议。过去认为糖皮质激素应用于PCP是为了减轻肺孢子菌大量死亡导致的过敏反应，此种说法缺乏足够的证据 ^［17］。对于非HIV免疫功能抑制的PCP患者，肺内菌体负荷要比HIV患者少得多，肺内的炎症类型和严重程度也大有不同 ^［18］。Lemiale等 ^［19］回顾分析1988～2011年139例HIV阴性合并肺损伤的PCP患者，分为HDS组［泼尼松≥1mg/（kg·d）］，LDS组［泼尼松<1mg/（kg·d）］和无糖皮质激素组，发现相对大剂量糖皮质激素［泼尼松≥1mg/（kg·d）］使用是该组患者ICU死亡率的独立预测指标（OR=9.33，95% CI 1.97～44.3， P=0.02），并且多变量分析结果显示ICU获得性感染与糖皮质激素使用无关，提示对HIV阴性PCP患者使用相对大剂量糖皮质激素［泼尼松≥1mg/（kg·d）］增加ICU非感染性病死率。

糖皮质激素应用于HIV阳性PCP导致的ARDS可以改善氧合，降低病死率，改善患者临床预后；对于HIV阴性的PCP导致的ARDS治疗效果，尚有待于进一步的研究。

创伤和手术是ARDS的常见诱发因素，也是肺外性ARDS的主要类型之一。ARDS在全肺切除术后发生率2%～5%，死亡率30%～100%；在食管切除术后发生率10%～20%，死亡率超过50%。其发生机制可能与淋巴回流障碍、缺血再灌注损伤、细胞因子释放、炎症损伤等因素有关。

糖皮质激素能从多种途径抑制和阻断炎症反应，但能否降低创伤和手术患者死亡率，尚未形成共识。Lee等 ^［20］观察523例胸部手术患者（肺切除62例、肺叶切除320例、食管手术120例、双侧开胸楔形切除术41例），术后ARDS发生率为3.8%，并且对术后ARDS患者静脉应用甲泼尼龙2mg/（kg·d）治疗，结果发现早期小剂量糖皮质激素可以降低死亡率（87.5%vs 8.3%， P=0.001），同时小剂量糖皮质激素能够改善患者临床症状，减少机械通气时间。宋志芳等 ^［21］研究34例因创伤与手术诱发ARDS患者，APACHE Ⅱ评分（23.7±8.7）分，原发病为多发伤与手术后各17例（50%），糖皮质激素组27例（79.4%），非糖皮质激素组7例（20.6%），虽然两组病死率未见明显差异，但糖皮质激素组患者PaO ₂/FiO ₂改善明显，表明糖皮质激素能纠正创伤和手术致ARDS患者的顽固性低氧血症。Koontz等 ^［22］回顾性分析9例因创伤/术后所致难治性ARDS患者静脉应用甲泼尼龙［3mg/（kg·d），分4次/日］，结果发现患者使用糖皮质激素后PaO ₂/FiO ₂及SOFA评分明显改善，7例患者治愈出院，2例患者死亡（1例死于难治性呼吸衰竭，1例死于缺氧性脑损伤），因此推荐糖皮质激素应用于创伤/术后所致难治性ARDS的治疗。

对创伤和手术引起的ARDS经常规药物与机械通气治疗后，缺氧和休克改善不满意是应用糖皮质激素的指征，并且糖皮质激素可能协同常规治疗纠正顽固性缺氧和休克，改善患者临床预后。

脓毒症是导致ARDS的主要原因，糖皮质激素具有明显抗炎作用，但对其确切作用机制一直存在较大争议。在LPS制作的ARDS动物模型中糖皮质激素受体-mRNA表达下调，而糖皮质激素和血管活性肽能够上调糖皮质激素受体-mRNA表达，减轻肺部炎症损伤 ^［23］。理论上补充外源性糖皮质激素，可能通过阻断部分炎症反应，上调糖皮质激素受体水平，恢复组织对糖皮质激素反应能力，减轻机体的糖皮质激素抵抗。最近一项研究 ^［24］发现对草绿色链球菌血症诱发的ARDS患者应用糖皮质激素（甲泼尼龙60mg，每12小时1次，3天）治疗，可以明显改善患者病死率，由于研究对象为粒细胞缺乏的恶性血液病患者，并且研究的样本较少，结果需要进一步验证。

Bone等 ^［25］对17个中心304例具有ARDS高危因素的脓毒症患者进行了前瞻、随机、双盲、对照研究，在诊断脓毒症2小时内开始应用糖皮质激素或安慰剂治疗，与安慰剂组相比甲泼尼龙组发生ARDS的比率更高，但差异无统计学意义；甲泼尼龙组ARDS的逆转率明显小于安慰剂组；甲泼尼龙组脓毒症合并ARDS 14天病死率明显高于安慰剂组。他们的研究证实了糖皮质激素降低脓毒症合并ARDS的逆转率以及增加脓毒症合并ARDS患者的病死率。

一项多中心安慰剂对照双盲试验 ^［26］针对299例感染性休克伴或不伴有早期ARDS的患者接受短程糖皮质激素治疗，该试验根据患者对促皮质激素反应情况分组，129例无反应型ARDS患者随机分2组，62例接受糖皮质激素治疗（氢化可的松50mg/kg静脉注射，每6小时1次，持续7天），67例接受安慰剂治疗，结果发现糖皮质激素治疗组与对照组28天病死率为53%vs 75%（OR 0.35，95% CI 0.15～0.82， P=0.016）；而有反应型ARDS患者糖皮质激素治疗组与安慰剂对照组病死率则无明显差异。

目前关于脓毒症诱发的ARDS使用糖皮质激素尚存在争议，一般认为脓毒症休克伴发ARDS患者在充分抗感染前提下，可应用应激剂量的糖皮质激素治疗顽固性休克和低氧血症。

百草枯中毒的主要分子机制是氧化还原反应产生细胞内氧化应激，肺泡细胞特异性摄取并蓄积百草枯，因此导致肺组织早期严重的炎症反应及ARDS。百草枯中毒致ARDS发生率为50%，并发ARDS病死率超过80% ^［27］。

百草枯中毒表现为以肺部为主要表现的急性炎症反应，免疫抑制治疗作为一种主要治疗方法，治疗药物主要是甲泼尼龙、地塞米松、环磷酰胺等。动物实验研究发现 ^［28］，地塞米松能够增加百草枯中毒肺损伤大鼠P-糖蛋白合成，减少百草枯在肺内蓄积、减轻肺部的炎症反应，同时地塞米松能够减轻百草枯所致急性肺损伤（ALI）的组织学变化，提高大鼠的生存率。Lin等 ^［29］将23例百草枯中毒肺损伤患者随机分为对照组和治疗组，对照组常规治疗，治疗组予以甲泼尼龙（1g/天，连用3天），环磷酰胺［15mg/（kg·d）连用2天］，继而序贯地塞米松（20mg/d 直至动脉氧分压>80mmHg），结果发现对照组死亡率为85.7%，明显高于糖皮质激素治疗组31.3%（ P=0.0272），表明糖皮质激素抗感染治疗能够降低百草枯中毒肺损伤的病死率。Li等 ^［30］对164例百草枯致肺损伤研究发现，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗能够降低患者远期死亡率，表明糖皮质激素联合环磷酰胺可能对百草枯中毒导致ARDS的肺纤维化治疗有益；由于仅有3个RCT，各临床研究存在明显异质性和发表偏倚，因此应该谨慎的解释所得出的结论，需要更多的随机对照试验证实其治疗效果。

百草枯中毒除血液净化外，无其他有效治疗能够改善预后，因此仍建议糖皮质激素为代表的免疫抑制治疗应用于百草枯所致ARDS，将来有待于开展大型随机对照临床试验以证实糖皮质激素在百草枯所致ARDS近远期治疗效果。

综上所述，糖皮质激素可降低HIV阳性PCP导致的ARDS、创伤/术后诱发ARDS以及百草枯导致的ARDS的病死率，可应用于以上病因导致的ARDS亚组的治疗。增加重症流感导致的ARDS、HIV阴性的PCP导致的ARDS的病死率，不推荐用于以上病因导致的ARDS亚组的治疗。对脓毒症相关性ARDS存在争议，在充分抗感染前提下，可应用应激剂量的糖皮质激素治疗顽固性休克和低氧血症。关于糖皮质激素对不同病因ARDS病死率影响的研究较少，今后的临床试验需要严谨的设计来区划糖皮质激素治疗敏感和无效的群体，并且要分析糖皮质激素的应用时机、剂量、疗程，避免结果偏倚。

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