雾化吸入抗生素是一种有效的将抗感染药物送达肺部的给药方法，自20世纪60年代首次被介绍以来，雾化吸入抗生素疗法在肺囊性纤维化合并感染的治疗中的作用已经获得了认可 ^［1］。进入21世纪以来，由于多重耐药（multidrug resistant，MDR）细菌的不断增加，同时基于对抗生素的药代动力学特征的进一步认识，雾化吸入抗生素疗法在呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）治疗中的作用得到了研究者的关注，本文将就雾化吸入抗生素疗法在VAP治疗中的作用和地位做一详细阐述。

加大静脉抗生素用药剂量对MDR细菌感染造成的VAP的治疗作用有限。从病原学资料来看，由MDR细菌感染造成的VAP日趋多见 ^［2］。MDR致病菌对多个种类的抗生素的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）均明显升高。高MIC意味着需要在感染部位达到高于细菌MIC值的药物浓度，才能对细菌的生长和繁殖进行抑制和清除。但依照常规静脉给药剂量，大多数抗生素均无法在感染部位局部获得如此高的药物浓度。加大静脉用药剂量，虽然可以提高局部药物浓度，相对应地，药物的毒副作用也将明显增加。此外，临床常用的抗生素中，如氨基糖苷类，β内酰胺类及万古霉素等，对肺组织的穿透性较差，静脉使用后，肺泡上皮细胞衬液（epithelial lining fluid，ELF）中的药物浓度常低于血浆中药物浓度的50% ^［3］。此种情况下，加大静脉用药剂量的作用将非常有限 ^［4，5］。

雾化吸入抗生素的最大优势在于抗生素可以直接通过逐级分支的支气管到达肺泡，进入肺实质，在肺实质中达到较高的药物浓度（可达到大多数细菌的MIC值的100倍以上），局部高药物浓度可以有效清除致病菌。由于为局部用药，血液循环中的药物浓度极低，从而减轻或避免了药物的全身毒副作用。理论上而言，肺实质中的高药物浓度可以直接抑制和清除包括MDR菌在内的致病菌，而不诱导产生新的细菌耐药。同时，血液循环中极低的药物浓度，将使肠道细菌暴露于抗生素的风险大大降低。而肠道细菌长期暴露于抗生素下，是诱导产生MDR菌的高危因素之一。因此，雾化吸入抗生素能通过局部给药的方式，在肺实质中获得高的药物浓度，有效的清除包括MDR菌在内的致病菌，同时减轻或避免了药物的全身毒副作用，降低了对细菌耐药的诱导 ^［6］。

近一二十年来，一系列关于雾化吸入抗生素治疗VAP的临床研究结果被发表。其中被研究最为广泛的是黏菌素和氨基糖苷类抗生素，本文分别阐述如下。

既往的一些研究对雾化吸入黏菌素对VAP的治疗作用进行了评估，主要研究结果如表3-9-1所示 ^［7-10］。大多数的研究结果都报道雾化吸入黏菌素对VAP有较高的临床治愈率和致病菌清除率，没有研究报道雾化吸入黏菌素治疗后出现肾毒性和产生对黏菌素耐药的菌株。但这些研究都是回顾性的队列研究，研究结果的价值有限 ^［7-10］。Naesens等在一个小型回顾性观察研究中，以MDR铜绿假单胞菌感染引起的VAP患者为研究对象，比较了雾化吸入黏菌素（6例），静脉输注黏菌素（5例）和雾化吸入及静脉输注联合治疗（9例）三组患者的治疗效果，结果显示，雾化治疗组的病死率低于静脉输注组（0%vs 100%， P=0.002）。但该研究的局限在于纳入病例数太少 ^［11］。另一项由Pérez-Pedrero等完成的研究采用了同样的研究设计，研究报道雾化吸入黏菌素相比静脉输注，具有更高的微生物学治愈率（100%vs 42.9%， P<0.05） ^［12］。Kofteridis等以MDR革兰阴性菌感染引起的VAP患者为研究对象，进行了一项回顾性病例配对研究，研究共纳入43对86名患者，病例组接受雾化吸入和静脉输注黏菌素联合治疗，对照组则只接受静脉输注黏菌素治疗。研究结果显示，病例组的临床治愈率优于对照组（54%vs 32.5%， P=0.05），但两组患者的微生物学结局和病死率却没有差异 ^［13］。

Rattanaumpawan等以100名革兰阴性菌感染引起的VAP患者为研究对象，对雾化吸入黏菌素作为辅助治疗措施的效果和安全性进行了探讨。这是目前为止关于雾化吸入黏菌素对VAP治疗作用的唯一一项随机安慰剂对照研究。100名患者在接受静脉抗生素治疗的基础上，随机分为治疗组：接受雾化吸入黏菌素（黏菌素，每次2.25MIU，2次/天）治疗；安慰剂组：接受雾化生理盐水治疗。结果显示，两组患者的主要研究终点（较好的临床结局，51%vs 53.4%， P=0.84）和病死率（43.1%vs 43.8%， P=0.81）相似，但雾化组患者的微生物学结局明显优于安慰剂组（60.9%vs 38.2%， P=0.03），且雾化组患者没有出现与雾化吸入黏菌素相关的不良事件 ^［14］。

基于以上研究结果，我们认为，雾化吸入黏菌素治疗革兰阴性菌感染引起的VAP是安全的。在微生物学结局和部分临床指标上，雾化吸入黏菌素的效果要好于静脉输注黏菌素，但是微生物学结局和部分临床指标的改善并未带来病死率的降低。由此，基于目前的研究结果，只能建议将雾化吸入黏菌素作为MDR革兰阴性菌感染造成的VAP治疗失败，或没有其他治疗方案可供选择时的替代治疗措施。在此情况下，雾化吸入黏菌素可以与静脉输注抗生素联合使用或单独使用。

雾化吸入氨基糖苷类抗生素已在临床运用超过20年，但直到近几年，雾化吸入氨基糖苷类抗生素的药代动力学特征才被研究者们所关注。多项研究结果均表明，雾化吸入氨基糖苷类抗生素可以在肺部感染区域达到非常高的药物浓度，且血药浓度维持在安全范围内 ^［15-17］与雾化吸入黏菌素类似，关于雾化吸入氨基糖苷类抗生素的临床研究多数也是回顾性研究，这些研究的价值有限。

雾化吸入氨基糖苷类抗生素能够改善VAP患者的临床指标和微生物学指标，且不诱导产生新的耐药细菌。2008年，Palmer等组织了一项随机安慰剂对照试验，纳入43名呼吸机相关性支气管炎（ventilator associated tracheobronchitis，VAT）患者，所有患者均有脓性支气管分泌物，并经革兰染色初步鉴定出致病菌的种类。随机分组后，19名患者接受雾化吸入药物治疗（雾化组；革兰阳性菌：雾化吸入万古霉素；革兰阴性菌：雾化吸入庆大霉素），24名患者接受雾化吸入安慰剂治疗（安慰剂组），该研究采用与呼吸机同步的喷射雾化器。研究结果显示，雾化组患者临床症状改善快于安慰剂组，开始治疗4天后，雾化组只剩35.7%的患者具有肺部感染体征，而安慰剂组有78.6%的患者仍有肺部感染体征（ P=0.05）。雾化组患者继发VAP（8例vs 15例， P=0.042），出现细菌耐药（0/19vs 8/24， P=0.0056）均少于安慰剂组。且雾化组患者显示出比安慰剂组更早脱离呼吸机的趋势（无呼吸机支持天数：19天vs 0天， P=0.069） ^［18］。但需要注意的是，该研究以VAT为研究对象，在感染严重程度上，VAT要轻于VAP。

2014年，Palmer等再次发表了一项单中心随机双盲安慰剂对照研究，研究对象为已气管插管机械通气，预期存活14天以上，并具备MDR菌感染高危因素的VAP患者。所有研究对象先进入观察队列，当患者出现痰量增加，痰革兰染色检出细菌和临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）≥6分时，患者被正式纳入研究，并被随机分入雾化组和安慰剂组（雾化组，24名；安慰剂组：18名）。雾化组患者根据痰革兰染色检出的细菌种类分别给予相应的雾化抗生素治疗（革兰阳性菌：万古霉素120mg，每8小时1次；革兰阴性菌：庆大霉素80mg，每8小时1次或阿米卡星 400mg，每8小时1次；革兰阳性菌及阴性菌混合感染：以上药物联合）；安慰剂组则予以2ml生理盐水雾化吸入。治疗疗程14天或直至患者拔除气管导管。纳入研究时，雾化组共培养出27株细菌，其中MDR菌20株，MDR感染患者16名；安慰剂组共培养出23株细菌，其中MDR菌10株，MDR感染患者11名。研究结果显示，雾化抗生素对细菌的整体清除和对MDR菌的单独清除作用均优于安慰剂组（26/27 株vs 2/23株， P<0.0001； 14/16名患者vs 1/11名患者， P<0.0001）。雾化组新出现的对静脉用抗生素耐药的细菌少于安慰剂组（2/16名患者vs 6/11名患者， P=0.03），研究期间没有出现对雾化用抗生素耐药的菌株。雾化抗生素治疗明显降低了患者治疗前后CPIS评分（9.3±2.7 至 5.3±2.6vs 8.0±23 至 8.6±2.10， P=0.0008），白细胞计数（ P<0.028）和痰量（ P<0.05） ^［19］。

基于以上研究结果，我们发现，雾化吸入氨基糖苷类抗生素的药代动力学参数优于静脉使用氨基糖苷类抗生素，绝大多数患者对雾化吸入氨基糖苷类抗生素耐受良好，无严重的不良反应。雾化吸入氨基糖苷类抗生素能够改善VAP患者的临床指标和微生物学指标，且不诱导产生新的耐药细菌，但能否改善患者的临床结局仍需要进一步研究证实。

黏菌素和氨基糖苷类抗生素是目前研究最为广泛的两类雾化用抗生素，除此之外，研究者们也探讨了雾化吸入其他种类抗生素对VAP的治疗作用，如万古霉素，β内酰胺类抗生素（羧苄西林、头孢他啶、头孢噻肟）。在相关的研究中，研究者们报道，雾化吸入这些种类的抗生素也可以改善VAP的细菌学和临床结局 ^［20-24］。但已经发表的研究数目少，且多为小样本的回顾性或观察性研究，研究质量较差，不足以形成有力的证据供临床应用时参考。

如上所述，对于VAP特别是MDR菌感染造成的VAP，雾化吸入抗生素疗法展现出了相当的优势和巨大的潜力。但雾化吸入抗生素疗法也具有副作用和局限性，需加以注意。

雾化吸入抗生素治疗需要较长的雾化时间，可能会延长患者的机械通气时间。而为了提高雾化吸入抗生素的效率，需要调整部分呼吸机参数（控制呼吸，降低吸气流速，延长吸气时间，增大潮气量等），这会增加患者的不适，为了使患者配合治疗，需要给予镇静药物或加大镇静深度，而这可能进一步延长患者的机械通气时间，并导致ICU留住时间的延长。

目前已有的研究结果未报道雾化吸入抗生素诱导产生新的耐药细菌。但长期大量暴露于广谱抗生素会诱导细菌耐药，这是一个基本规律，雾化吸入抗生素疗法也概莫能外。目前一方面需要进一步的研究和监测去明确雾化吸入抗生素治疗对细菌耐药的影响，另一方面需要在应用雾化抗生素治疗时，规划合理的剂量、频次、疗程等治疗方案，以尽可能减少对细菌耐药的诱导。

目前雾化使用的药物均为静脉制剂，但大多数抗生素静脉制剂均没有得到法律和监管上的许可用于雾化吸入治疗。从药理角度而言，部分抗生素静脉制剂（头孢他啶、阿米卡星等）用于雾化吸入治疗可能是不合适的，因为这些抗生素的静脉制剂中均含有以亚硫酸盐类为主的辅料，用于雾化吸入治疗时可能产生有害作用 ^［25］。因此，目前将部分抗生素静脉制剂用于雾化吸入治疗在法律和监管上处于灰色地带，未来需要进一步的研发以生产出能用于雾化吸入治疗的抗生素制剂。

总而言之，雾化吸入抗生素疗法作为VAP治疗的辅助措施，可以改善部分VAP患者的细菌学和临床结局。但我们仍需要更多大样本的、设计严谨、实施良好的研究对雾化吸入抗生素在VAP治疗中的作用进行进一步的评估并明确最佳的给药方案。此外，我们也期待在技术和研发上能有进一步的突破，为临床使用提供更好的雾化设备和雾化药物制剂，以提高和改善雾化吸入抗生素治疗的效率和效果。

1.KollefMH，Hamilton CW，Montgomery AB. Aerosolized antibiotics：do they add to thetreatment of pneumonia? Curr Opin Infect Dis，2013，26：538-544.

2.中华医学会重症医学分会. 呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）. 中华内科杂志，2013，52（6）：524-543.

3.Kiem S，Schentag JJ. Interpretation of antibiotic concentration ratios measured in epithelial lining fluid. Antimicrob Agents Chemother，2008，52（1）：24-36.

4.Boucher BA，Wood GC，Swanson JM. Pharmacokinetic changes in critical illness. Crit Care Clin，2006，22（2）：255-271.

5.Luyt CE，Combes A，Nieszkowska A，et al. Aerosolizedantibiotics to treat ventilator-associatedpneumonia. Curr Opin Infect Dis，2009，22（2）：154-158.

6.Luyt CE，Bréchot N，Combes A，et al. Delivering antibiotics to the lungs of patients with ventilatorassociatedpneumonia：an update. Expert Rev Anti Infect Ther，2013，11（5）：511-521.

7.Michalopoulos A，Fotakis D，Virtzili S. Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilatorassociatedpneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria：a prospective study. Respir Med，2008，102（3）：407-412.

8.Kwa AL，Loh C，Low JG，et al. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrugresistantAcinetobacter baumannii and Pseudomonasaeruginosa. Clin Infect Dis，2005，41（5）：754-757.

9.Berlana D，Llop JM，Fort E，et al. Use of colistin in the treatment ofmultiple-drug-resistant Gramnegativeinfections. Am J Health Syst Pharm，2005，62（1）：39-47.

10.Lin CC，Liu TC，Kuo CF，et al. Aerosolized colistin for the treatment of multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii pneumonia：experience in atertiary care hospital in northern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect，2010，43（4）：323-331.

11.Naesens R，Vlieghe E，Verbrugghe W，et al. A retrospectiveobservational study on the efficacy of colistin by inhalation as compared to parenteral administration for the treatment of nosocomial pneumonia associated withmultidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. BMC Infect Dis，2011，11：317.

12.Pérez-Pedrero MJ，Sánchez-Casado M，Rodríguez-Villar S. Nebulized colistintreatment of multi-resistant Acinetobacterbaumannii pulmonary infection in critical ill patients. Med Intensiva，2011，35（4）：226-231.

13.Kofteridis DP，Alexopoulou C，Valachis A. Aerosolized plus intravenous colistinversus intravenous colistin alone for the treatment of ventilator-associatedpneumonia：a matched case-control study. Clin Infec Dis，2010，1（11）：1238-1244.

14.Rattanaumpawan P，Lorsutthitham J，Ungprasert P，et al. Randomized controlled trial of nebulized colistimethate sodium as adjunctive therapy of ventilator-associatedpneumonia caused by Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother，2010，65（12）：2645-2649.

15.Luyt CE，Clavel M，Guntupalli K. Pharmacokinetics and lung delivery of PDDS-aerosolized amikacin（NKTR-061）in intubated and mechanically ventilated patients with nosocomial pneumonia. Crit Care，2009，13（6）：R200.

16.Luyt CE，Eldon MA，Stass H，et al. Pharmacokinetics and tolerability of amikacin administered as BAY41-6551 aerosol in mechanicallyventilated patients with Gram-negativepneumonia and acute renal failure. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2011，24（4）：183-190.

17.Niederman MS，Chastre J，Corkery K，et al. BAY41-6551achieves bactericidal tracheal aspirateamikacin concentrations in mechanicallyventilated patients with Gram-negativepneumonia. Intensive Care Med，2012，38（2）：263-271.

18.Palmer LB，Smaldone GC，Chen JJ. Aerosolized antibiotics and ventilatorassociatedtracheobronchitis in the intensive care unit. Crit Care Med，2008，36（7）：2008-2013.

19.Palmer LB，Smaldone GC. Reduction of bacterial resistance with inhaled antibiotics in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med，2014，189（10）：1225-1233.

20.Czosnowski QA，Wood GC，Magnotti LJ. Adjunctive aerosolized antibiotics for treatment of ventilator-associated pneumonia. Pharmacotherapy，2009，29（9）：1054-1060.

21.Rouby JJ，Bouhemad B，Monsel A，et al. The Nebulized Antibiotics Study GroupⅡ. Aerosolized antibiotics for ventilator-associated pneumonia：lessons from experimental studies. Anesthesiology，2012，117：1364-1380.

22.Lu Q，Yang J，Liu Z，et al. Nebulized Antibiotics Study Group. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilatorassociated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（1）：106-115.

23.Zarrilli GM，Monteforte M，Baram D，et al. Systemic versus aerosolized delivery of vancomycin for MRSA：concentrations in lungs and serum. Am J Respir Crit Care Med，2008，177：A286.

24.Kuhn RJ. Formulation of aerosolizedtherapeutics. Chest，2001，120（3 Suppl.）：94S-98S.