严重脓毒症、感染性休克时，机体内源性释放的肾素、血管紧张素会明显增高 ^［1］。而这种内源性的肾素、血管紧张素增高并未使血管张力恢复、血压回升。近两年来越来越多的研究发现，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体及其相关蛋白是感染性休克时内源性血管紧张素不敏感、血管张力下降的重要机制 ^［2］。

AngⅡ受体有AT1和AT2两种，两者均为G蛋白偶联的受体超家族成员，其中AT1是最主要的生物学效应受体 ^［3］。研究发现，感染性休克时，AT1受体蛋白的翻译、转录、膜转运等会发生明显变化 ^［4］。Schmidt C等 ^［4］在小鼠盲肠结扎穿孔的感染性休克模型中发现，感染性休克发生时，AT1受体蛋白表达明显下调，而在小鼠体内分别单次注入外源性的细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6均能引起类似全身炎症反应，激发多种炎症因子的释放，此时AT1受体蛋白表达也显著下调。AT1受体蛋白表达下调是单一细胞因子造成的吗？其在感染性休克的发生机制中地位如何？为探讨上述问题，Schmidt C等 ^［4］进一步在TNF-α、IFN-γ、IL-6基因敲出小鼠的感染性休克模型中发现，单一的细胞因子阻断不能降低AT1受体蛋白表达下调；只有在多细胞因子阻断情况下，AT1受体蛋白表达下调会明显改善，并阻断感染性休克的发生。结果提示：感染性休克发生时，多种细胞因子的释放引起AT1受体蛋白表达下调，进而导致内源性AngⅡ不敏感、血管张力下降。

如上所述，那么细胞因子通过何种途径发挥AT1受体蛋白表达的调节作用呢？最近越来越多的研究发现，AngⅡ受体相关蛋白是引起AT1受体蛋白表达改变的重要机制。迄今，学者们已经发现多种AngⅡ受体相关蛋白。近年研究最多的AngⅡ受体相关蛋白主要有两种，分别为AT1受体相关蛋白（AT1 receptor-associated protein，ATRAP）和AngⅡ受体相关蛋白1（Ang receptor associated protein 1，ARAP1） ^［3］。ATRAP 和ARAP1均与AT1受体的胞内羧基端结合，但两者产生的效应却完全相反 ^［3］。

ATRAP分子量为18kD，能高选择性的与AT1受体相结合，而与其他受体如肾上腺素能受体、内啡肽受体、AT2受体、缓激肽受体等均不产生交叉作用。ATRAP与AT1受体的羧基端结合后促使细胞表面的受体内移，从而降低AngⅡ的敏感性。为探讨ATRAP与感染性休克之间的关系，Nakada TA和 Russell JA等 ^［5］对感染性休克患者的ATRAP基因多态性进行了分析。研究病例来自于著名的VASST研究——一个关于感染性休克血管活性药物应用的大型多中心随机临床研究。研究共纳入了616名感染性休克的患者。基因分析发现ATRAP表达GG基因型的患者血压更低，且GG基因型与28天病死率明显相关（相对危险度为1.46，95%可信区间为1.09～1.93， P=0.01）。为进一步探讨ATRAP的GG基因型与ATRAP蛋白表达的关系，研究者通过淋巴母细胞的体外转染实验加以证实。结果发现ATRAP表达GG基因型的细胞其ATRAP蛋白的信使RNA表达明显增高1倍，提示ATRAP 的GG基因型能上调ATRAP蛋白表达，而ATRAP蛋白表达的上调将会使AT1受体内移，AngⅡ敏感性下降，进而血管张力下降。虽然该研究为一个回顾性的横断面研究，未能全面揭示ATRAP与AT1受体、AngⅡ的相互调节机制，也无法明确ATRAP与感染性休克病死率之间的因果关系，但是研究结果仍然高度提示，ATRAP与感染性休克密切相关，ATRAP对AT1与AngⅡ信号通路的调节作用可能是感染性休克的血管张力改变的重要机制之一。

AngⅡ受体相关蛋白的另一重要蛋白为ARAP1，其发现较ATRAP晚，分子量为57 156 Da。与ATRAP相似，ARAP1与AT1也具有高度的选择性，与其他受体很少产生交叉作用 ^［3］。但ARAP1与ATRAP的作用完全相反。ARAP1与AT1受体的羧基端结合后促进胞质中的受体向细胞膜转运从而增加细胞膜面上的受体密度，进而增加AngⅡ敏感性。Mederle K等 ^［2］研究发现，在脂多糖诱导的小鼠脓毒症模型中，ARAP1表达明显下调，而且在体外试验中，炎症因子如TNF-α、IFN-γ可以诱导ARAP1表达下调。为进一步研究ARAP1与感染性休克的关系，Mederle K等继续采用敲除小鼠 ARAP1基因建立盲肠穿孔的感染性休克模型进行探讨。结果发现ARAP1-/-与野生型的小鼠基础血压相似，但休克模型建立后，ARAP1-/-小鼠的血压明显低于野生型小鼠［（90.4±2.0）mmHgvs（101.1±2.3）mmHg， P=0.002］，ARAP1-/-小鼠血管对AngⅡ的敏感性明显低于野生型小鼠。上述研究结果提示，感染性休克时机体产生的大量炎症介质如TNF-α、IFN-γ能明显下调ARAP1表达，ARAP1表达下调将AT1向细胞膜表面的转移减少，进而降低Ang Ⅱ的敏感性 ^［2］。另外Doblinger E等 ^［6］研究发现，感染性休克时内源性的AngⅡ增高会负反馈抑制ARAP1的表达，加重机体对AngⅡ的不敏感，引起血管张力进一步下降。因此，在感染性休克时，体内大量释放的炎症介质和内源性增高的AngⅡ均下调ARAP1表达，进而影响细胞表面的AT1数量及AngⅡ的敏感性，血管张力进一步下降 ^［7］。

目前研究发现，AngⅡ受体相关蛋白ATRAP和ARAP1通过下调细胞表面的AT1表达，降低机体对血管紧张素Ⅱ的敏感性，是感染性休克时血管张力改变的重要机制。最近Corrêa TD等 ^［8］研究发现，在猪感染性休克模型中，外源性补充AngⅡ能明显纠正低血压，效果与去甲肾上腺素相似，而且在肾血流灌注、急性肾损伤的发生、凝血功能、炎症反应、线粒体功能等方面两组之间均无明显差异。

但总体上肾素-血管紧张素系统调节治疗的研究仍处于基础研究阶段。肾素-血管紧张素系统在感染性休克的发生、发展中的地位与角色，肾素-血管紧张素系统调节治疗在感染性休克中如何应用等问题仍需大量研究探讨证实。

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2.Mederle K，Schweda F，Kattler V，et al. The angiotensin Ⅱ AT1 receptor-associated protein Arap1 is involved insepsis-induced hypotension. Critical Care，2013，17：R130.

3.Castrop H. A role for AT1 receptor-associated proteins in blood pressure regulation. Curr OpinPharmacol，2015，21：43-47.

4.Schmidt C，Höcherl K，Kurt B，et al. Blockade of multiple but not single cytokines abrogates downregulation of angiotensin Ⅱ type-I receptors and anticipates septic shock. Cytokine，2010，49（1）：30-38.

5.Nakada TA，Russell JA，Boyd JH，et al. Association of angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein gene polymorphism with increased mortality in septic shock. Crit Care Med，2011，39（7）：1641-1648.

6.Doblinger E，Hocherl K，Mederle K，et al. Angiotensin AT1 receptor-associated protein Arap1 in the Kidney vasculature is suppressed by angiotensin Ⅱ. Am J Physiol Renal Physiol，2012，302：1313-1324.

7.Kimmoun A，Levy B. AT1 receptor-associated protein and septic shock-induced vascular hyporeactivity：another ‘magic bullet’ in the pipe? Critical Care，2013，17：179-180.

8.Corrêa TD，Jeger V，Pereira AJ，et al. Angiotensin Ⅱ in septic shock：effects on tissue perfusion，organ function，and mitochondrial respiration in a porcine model of fecal peritonitis. Crit Care Med，2014，42（8）：550-559.