第四节　新生儿缺氧缺血性脑病

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是由于各种围生期因素引起的缺氧和脑血流减少而导致胎儿和新生儿脑的损伤，临床上出现一系列脑病的表现，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一，发病率远远超过产伤性颅内出血。在发达国家和地区发病率约为1%～2%活产婴儿，我国的发病率报道在5%左右。

缺氧窒息是导致HIE最主要的病因。一般认为，宫内窒息是导致HIE的主要原因，约占50%，在早产儿中这一比例更高，分娩过程中窒息约占40%，出生后各种引起缺氧缺血的因素仅占10%。

因围生期窒息引起HIE的原因很多，包括：

母亲患糖尿病，心、肾疾病，严重贫血和急性传染病；妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥和胎盘功能不足；吸毒、吸烟或被动吸烟；母亲年龄>35岁或<16岁，多胎妊娠。

脐带受压、打结、绕颈；手术产如高位产钳、臀位、胎头吸引不顺利；产程中麻醉、镇痛剂和催产药使用不当。

早产儿、小于胎龄儿、巨大儿；畸形如后鼻孔闭锁、喉蹼、肺膨胀不全、先心病；羊水或胎粪吸入致使呼吸道阻塞；宫内感染所致神经系统受损等。

肺透明膜病、败血症、低血压、严重的反复呼吸暂停、心力衰竭、先天性心脏病、严重肺疾患如支气管肺发育不良等。这些产后因素对早产儿的影响比足月儿更为严重。

HIE发病机制复杂，多认为是多因素参与其中。

当窒息缺氧为不完全性时，出现体内血液重新分布可保证脑组织血流量，如缺氧继续存在则脑血流灌注下降，出现脑内血流重新分布，以保证丘脑、脑干和小脑的血灌注量，此时大脑皮质及其下的白质最易受损；当窒息缺氧为急性完全性时，上述代偿机制无效，脑损伤发生在代谢最旺盛部位，即丘脑和脑干核，而大脑皮层受影响较小。新生儿脑血流的自身调节能力弱，缺氧酸中毒则可导致脑血管自由调节功能丧失，脑供血量与血压成正比，即压力被动性脑血流，当出现血压降低时，脑血流量减少，在动脉末端交界处脑血流量减少最为严重，引起分水岭样缺血性损伤，在足月儿中发生在旁矢状区，而在早产儿中发生在脑室周围。

葡萄糖作为脑唯一可利用的能源物质，当脑缺氧缺血发生后，葡萄糖随之供应减少或停止，缺氧缺血性损伤可阻断线粒体的氧化磷酸化作用，而神经细胞所能利用的葡萄糖通过无氧酵解途径产生少量ATP，能量代谢迅速衰竭，严重影响细胞生理功能。能量衰竭导致细胞膜钠泵、钙泵功能降低，使Na⁺、Ca²⁺进入细胞内，Na⁺可致细胞水肿，Ca²⁺可致细胞不可逆的损害。由于脑出现低灌注时，不但氧供应减少，而且葡萄糖供应也出现障碍，所以较单纯缺氧对脑损伤更严重。

脑组织受到缺氧缺血的损伤后，产生大量的氧自由基，直接加重细胞的损伤。新生儿的脑由于含高浓度的不饱和脂肪酸，氧耗率高，含抗氧化剂浓度低，并能获得具有氧化还原活性的铁，所以易受到氧化损伤。在极不成熟的脑中，少突胶质细胞祖细胞和前少突胶质细胞对抗氧化剂的缺乏或暴露于外源自由基有选择易感性。相反，成熟的少突胶质细胞能高度地抵抗氧化应激，这部分归因于抗氧化物酶和有关程序性细胞死亡蛋白质的表达水平不同。少突胶质细胞的这些特征也许能解释早产儿大脑白质常选择性地受损。

兴奋毒性是指过度激活兴奋性氨基酸（EAA）如谷氨酸、天冬氨酸能神经传导过程导致细胞死亡。由兴奋毒引起的细胞死亡发生于新生儿脑内多种细胞，脑缺氧时EAA大量释放，而神经胶质细胞对EAA重摄取障碍以致其受体过度激活，Na⁺、Ca²⁺内流，造成细胞损伤。神经元上EAA受体密集，更易受兴奋毒损伤。

在缺氧缺血发生后24小时内出现神经系统损害表现，包括意识障碍、惊厥、肌张力变化、原始反射减弱或消失，甚至出现中枢性呼吸衰竭或死亡。

HIE患儿可合并其他器官系统，包括：①肾脏受累：主要表现为少尿、蛋白尿、BUN、CRE升高；②缺氧缺血性心肌损伤：表现为心源性休克、心衰、ECG异常；③肺脏受累：表现为胎粪吸入综合征、急性肺损伤和持续肺动脉高压；④胃肠道受累：表现为应激性溃疡和坏死性小肠结肠炎。

有助于脑损害程度及预后判定，常表现为低电压、等电位、暴发性抑制、弥漫性慢波等背景波异常；可出现痫样放电。背景活动正常大部分预后良好，而发作间期及发作后脑电图背景波的意义远比发作性异常更重要。

能准确发现颅内的各种形态学损伤，尤其MRI能够发现颅脑超声和CT不能发现的病变。

具有操作方便、能在床边检查并动态跟踪观察等优点。尤其对早期发现早产儿脑室周围白质软化较CT和MRI更敏感。

由于对于早产儿缺氧缺血性脑损伤的认识尚不深入，故现有的HIE的诊断标准和分度标准均是针对足月儿。

现在国内诊断HIE依照2004年长沙会议拟订的标准进行，具体如下：

1） 具有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史以及严重的胎儿宫内窘迫表现［胎心<100次/分，持续5分钟以上和（或）羊水Ⅲ度污染］，或者在分娩过程中有明显窒息史。

2） 出生时有重度窒息，表现为Apgar评分1分钟≤3分，5分钟≤5分，和（或）脐动脉血pH≤7.00。

3） 生后不久即出现神经系统症状，并持续24小时以上。

4） 除外电解质紊乱、颅内出血和产伤引起的惊厥，及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病引起的脑损伤。

同时具备上述4条可确诊，第4）条暂不能确定的为疑诊病历。

现在国外对HIE的诊断标准较国内的标准严格，美国儿科学会和美国妇产科学会联合制订的诊断标准包括以下四点：①脐动脉血气显示严重的代谢性或混合性酸中毒（pH <7.00）；②Apgar评分0～3分持续5分钟以上；③出生后短期内出现中枢神经系统症状，包括惊厥、肌张力低下、昏迷等；④出生后短期内出现多脏器损伤的表现（心血管、胃肠道、肺、血液或肾脏）。该标准特异性强，但容易漏诊。

见表5-5。

保持安静、呼吸道通畅、保暖，进行心肺、血压、颅内压及脑电图监护，维持血气和pH值在正常范围，并吸氧6～8小时，待呼吸稳定，不吸氧时不发绀或经皮血氧饱和度>90%时，即停止氧疗。如呼吸困难、青紫者，可延长氧疗时间，出现呼吸衰竭者考虑应用机械通气治疗。维持正常的组织灌注，当收缩压低于6.67kPa（50mmHg）时，可给多巴胺静点，剂量为2～8µg/ （kg·min）。

生后3天内液量控制在60～80ml/kg，必要时给予静脉营养，维持血糖在正常高值。慎用碳酸氢钠，必要时在通气功能正常时选用1.4%碳酸氢钠，根据BE值给1/2量纠酸。

首选苯巴比妥钠，主张静脉给药，首剂给予负荷量20mg/kg，如惊厥不停止，可每隔15～20分钟继续给予苯巴比妥5mg/kg，使负荷量达到30mg/kg，在注入负荷量12小时开始使用维持量5mg/（kg·d），如果负荷量为30mg/kg，则维持量为3mg/（kg·d）。由HIE引起的惊厥，苯巴比妥维持量需用至临床症状完全消失、脑电图恢复正常，无癫痫活动波形或其他异常波形方可停药。如果惊厥仍不停止，可临时应用水合氯醛（50mg/kg）或应用苯妥英钠，慎用地西泮。

颅内压明显增高时选用呋塞米，每次1mg/kg，每天2～3次，连用2天，如果颅内压仍明显增高，则应用小剂量甘露醇治疗（每次0.25～0.5g/kg），根据病情决定间隔时间，要求在48小时内使颅内压明显下降。

现循证医学证实亚低温治疗对中度HIE疗效肯定，在生后6小时内应用效果最佳，持续72小时。

在新生儿期治疗结束后，应定期进行随访，对于预后不良者应继续进行康复治疗，以避免后遗症的发生或减轻其严重程度。

（薄涛）