第一节 动脉粥样硬化
动脉硬化（arteriosclerosis）是一组以动脉管壁增厚、变硬和弹性降低为特征的动脉硬化性疾病，包括动脉粥样硬化、动脉中膜钙化（中等肌型动脉中膜的钙盐沉积）、细动脉硬化症（细小动脉的玻璃样变）。
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是最常见的和最具有危害性的疾病，近年我国的发病率呈显著上升趋势。主要累及机体的大动脉（弹力型——主动脉及其一级分支）、中动脉（弹力肌型——冠状动脉、脑动脉等），其以动脉内膜脂质沉积、灶状纤维性增厚及粥样斑块形成为病变特征，使动脉管壁变硬、管腔狭窄，最终导致相应的组织、器官发生缺血性病变。AS多见于中、老年人，以40～50岁发展最快，临床上其导致的疾病有缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、脑卒中（stroke；包括脑血栓和脑出血）和四肢坏疽等。
★考点提示：AS的累及部位
一、病因和发病机制
（一）病因
AS病因至今尚不明确，其危险因素（risk factors）如下。
1．高脂血症（hyperlipidemia）
血浆总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）异常升高是AS的最主要危险因素。实验表明，高脂饮食可诱发动物发生动脉粥样硬化。血浆中的脂质是以脂蛋白的形式存在的，包括低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）和乳糜微粒（CM）。LDL（尤其是氧化型，即OX-LDL）、VLDL水平持续升高及HDL水平的降低与AS的发病率呈正相关。其原因是LDL含胆固醇最高、分子较小且易于氧化，容易透过受损的动脉内膜沉积于动脉壁，被巨噬细胞的清道夫受体识别并摄取，从而形成泡沫细胞；而HDL能抑制胆固醇在动脉内膜沉积，并可通过竞争机制抑制LDL与血管内皮细胞受体结合而减少其摄取，发挥抗动脉粥样硬化的作用。故控制血脂可以减少动脉粥样斑块的形成。
2．高血压
高血压患者AS的发病率比正常人高4倍，与同年龄、同性别的无高血压者相比，其AS的发病较早、病变较重。其原因可能是血流对血管壁的机械性压力和冲击作用较强，血管的内皮细胞易受损伤，使内膜的通透性增加，利于血浆脂蛋白渗入内膜，从而造成单核细胞黏附并迁入内膜；同时胶原纤维暴露引起血小板黏附、聚集并释放生长因子，刺激中膜平滑肌细胞（SMC）迁入内膜等一系列变化，促进AS的发生和发展。
3．吸烟
资料表明，吸烟是心肌梗死主要的危险因子，是AS的危险因素之一。大量吸烟可引起血液中LDL氧化，导致内膜损伤、脂质沉积。同时引起血内一氧化碳（CO）浓度升高，刺激内皮细胞释放生长因子（growth factor，GF），促使中膜SMC向内膜迁入、增生，参与AS的发生。吸烟还可以增强血小板聚集功能，使血中儿茶酚胺浓度升高及HDL水平降低，促进AS发生。
4．致继发性高脂血症的疾病
①糖尿病患者血中TG、VLDL水平升高，HDL水平降低，与AS关系极为密切。同时高血糖可致LDL氧化，促进单核细胞迁入内膜并转化为泡沫细胞；②高胰岛素血症可促进SMC增生，高胰岛素血症患者血中胰岛素水平越高，其冠心病的发病率和死亡率越高；③肾病综合征和甲状腺功能减退症均可引起高胆固醇血症，致血浆LDL明显增高。
5．遗传因素
冠心病的家族聚集现象提示遗传因素是AS的危险因素。已知约有200多种基因可能对脂质的摄取、代谢和排泄产生影响，这些基因及其产物的变化和饮食因素的相互作用可能是高脂血症的最常见原因。
6．其他因素
（1）年龄 AS检出率和病变程度的严重性随年龄增加而增高。
（2）性别 绝经期前女性LDL水平低于男性，HDL水平高于男性，其患冠心病概率低于同龄组男性，而绝经期后两性之间的发病率差异消失。其原因可能与雌激素影响血脂代谢，减少血浆胆固醇的含量以及改善血管内皮功能有关。
（3）体重超重或肥胖 肥胖患者易患高脂血症、高血压和糖尿病，常并发AS。
（4）感染 单纯疱疹病毒（HSV），特别是巨细胞病毒（CMV）有促进AS发生的作用。
（二）发病机制
学者们提出多种学说（脂质渗入学说、损伤应答学说、动脉SMC增殖学说、慢性炎症学说、单核巨噬细胞作用学说），结合其发病的危险因素总结如下：各种原因导致血管内皮细胞受损伤，一方面引起血管内膜通透性增强，使血液中的脂质进入内膜；另一方面导致血液中的单核细胞发生黏附、迁移、聚集以及氧自由基和生长因子的释放。在氧自由基的作用下，LDL转变成OX-LDL。在OX-LDL及生长因子的作用下，血中的单核细胞进入内膜转化成具有清道夫作用的巨噬细胞，通过清道夫受体结合并摄取OX-LDL，形成单核细胞源性泡沫细胞。在生长因子的作用下，中膜的SMC经内弹力膜窗孔迁入内膜，吞噬脂质形成平滑肌细胞源性泡沫细胞，进一步增生迁移、合成细胞外基质并形成纤维帽。OX-LDL细胞毒作用使泡沫细胞坏死、崩解，并与脂蛋白及其分解产物（如胆固醇）构成粥糜样坏死物，最终形成粥样斑块[图6-1、图6-2（见书末彩图）]。
图6-1 动脉粥样硬化发病机制
图6-2 单核细胞和平滑肌细胞迁入内膜及泡沫细胞形成模式图
二、病理变化
AS主要累及全身的弹力型和弹力肌型动脉，最好发于腹主动脉，其次依次为冠状动脉、降主动脉、颈动脉和脑底Willis环。这些动脉分叉、分支开口、血管弯曲凸面为好发部位。根据病变的发展过程可分为以下几个阶段。
★考点提示：AS的好发部位及分期
1．脂纹与脂斑
脂纹与脂斑（fatty streak）是AS的早期病变。脂纹最早可出现于儿童期，是一种可逆性病变。肉眼观：动脉内膜见黄色帽针头大小的斑点或与动脉长轴平行、长短不一、宽1～2mm的条纹，平坦或略突出于内膜表面，在血管分支开口处更明显（图6-3，见书末彩图）。镜下观：动脉内皮细胞下可见大量泡沫细胞（foam cell，FC）聚集，细胞体积较大，呈圆形或椭圆形，HE染色胞质呈空泡状（图6-4，见书末彩图），苏丹Ⅲ染色呈橘红色。FC来源于血中的单核细胞和中膜的SMC。
图6-3 脂纹与脂斑（肉眼观）
动脉内膜表面可见脂纹
图6-4 脂纹与脂斑（镜下观）
动脉内膜中见大量泡沫细胞
2．纤维斑块
脂纹进一步发展演变为纤维斑块（fibrous plaque）。肉眼观：起初纤维斑块为隆起于内膜表面的灰黄色斑块，以后随着斑块表层胶原纤维的不断增多及玻璃样变性，脂质被埋于深层，使其表面呈瓷白色。镜下观：典型的病变主要由三个区组成：①纤维帽（fibrous cap），是指内皮下和坏死中心之间区，由密集的胶原纤维、大量散在的SMC及细胞外基质组成；②脂质区（lipid zone），由FC、细胞外脂质和坏死碎片组成，该区较小或不明显；③基底部（basal zone），由增生的SMC、结缔组织和炎细胞组成。不同斑块含有不等量的三个病变区。
3．粥样斑块
粥样斑块（atheromatous plaque）又称粥瘤（atheroma），由纤维斑块深层细胞的坏死发展而来。肉眼观：动脉内膜面见明显隆起的灰黄色斑块，向深部压迫中膜。切面，表层的纤维帽为瓷白色，深部为多量黄色粥糜样物质。镜下观：在玻璃样变的纤维帽的深部有大量无定形坏死物质，其中富含细胞外脂质，可见胆固醇结晶（HE片中为针形或梭形空隙）及钙化。斑块底部及边缘可见肉芽组织、少量FC和淋巴细胞。病灶处中膜因斑块压迫、平滑肌萎缩、弹力纤维破坏而变薄（图6-5，见书末彩图）。
图6-5 动脉粥样硬化（粥样斑块镜下观）
（a）中膜内无定形坏死物及胆固醇结晶（低倍）；（b）胆固醇结晶（高倍）
4．继发性病变
继发性病变指在纤维斑块和粥样斑块的基础上继发的改变。
（1）斑块内出血 斑块底部及边缘新生的毛细血管壁薄，容易破裂，形成斑块内血肿，可致斑块进一步增大并突入管腔，甚至使管径较小的动脉完全闭塞，导致急性供血中断，造成该动脉供血器官发生梗死。如冠状动脉粥样硬化伴斑块内出血，可致心肌梗死（图6-6，见书末彩图）。
图6-6 斑块破裂出血（肉眼观）冠状动脉粥样斑块内出血
（2）斑块破裂 斑块外周部纤维帽薄易破裂，粥样物自裂口溢入血流，遗留粥样溃疡，入血的粥样物可成为栓子并导致栓塞。
（3）血栓形成 斑块破裂形成的粥样溃疡使内膜表面粗糙不平，由于胶原纤维暴露，血小板在局部聚集可促进血栓形成。血栓可加重血管腔阻塞，导致器官梗死；血栓也可脱落，可致栓塞；血栓亦可发生机化与再通（图6-7，见书末彩图）。
图6-7 冠状动脉血栓形成与再通（镜下观）
血栓形成后再通，可见两个狭窄的通道
（4）钙化 多发生在陈旧的病灶内，钙盐可沉积于纤维帽及粥样斑块内，使动脉壁变硬、变脆（图6-8，见书末彩图）。
图6-8 钙化（镜下观）
冠状动脉管壁见蓝色钙化
（5）动脉瘤形成 严重的粥样斑块由于中膜的萎缩和弹性下降，不能承受血流压力而向外局限性扩张，形成动脉瘤，破裂后可致大出血。另外，血流可从粥瘤溃疡处侵入主动脉中膜，或中膜内血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夹层动脉瘤（图6-9，见书末彩图）。
图6-9 腹主动脉瘤（肉眼观）
腹主动脉管壁局部向外明显扩张
（6）血管管腔狭窄 中等动脉的粥样斑块可使管腔狭窄，引起所供器官发生缺血性病变（图6-10，见书末彩图）。
图6-10 血管管腔狭窄（镜下观）
冠状动脉粥样硬化管腔变窄
★考点提示：AS的继发性病变
三、重要器官的病变及后果
1．主动脉粥样硬化
主动脉是AS最好发生的部位，病变多发生于主动脉后壁和其分支开口处。腹主动脉的病变最严重，其次是胸主动脉、主动脉弓和升主动脉。动脉内膜可见各阶段的病变，由于主动脉的管腔较粗，一般不引起明显的症状。但病变严重者，可致中膜萎缩及弹力板断裂，使管壁变薄，受血压作用容易形成动脉瘤，主要见于腹主动脉，破裂后可引起致命性大出血。
2．冠状动脉粥样硬化
冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis）一般较主动脉粥样硬化晚发10年，是AS中对人类构成威胁最大的疾病，也是冠心病最常见的原因。其狭窄在35～55岁发展最快，发病率在20～50岁男性显著高于女性，60岁以后男女无明显差异。
冠状动脉粥样硬化好发部位以左冠状动脉前降支最多，其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。粥样斑块的分布规律是左心侧重于右心侧、大支重于小支、近端重于远端，以及分支开口处较重。其病变常呈节段性，多位于血管的心壁侧，横切面上斑块多呈新月形，使管腔呈不同程度的偏心性狭窄（图6-11，见书末彩图）。按管腔狭窄程度可分为4级：Ⅰ级≤25%；Ⅱ级26%～50%；Ⅲ级51%～75%；Ⅳ级＞76%。
图6-11 冠状动脉粥样硬化前降支横切面（肉眼观）
冠状动脉前降支的横切面有明显粥样硬化及管腔狭窄，左边动脉的近端部分尤为明显
由于冠状动脉粥样硬化常伴发冠状动脉痉挛，使管腔的狭窄程度加剧，甚至导致供血的中断，引起心肌缺血、缺氧而导致心脏病变（临床可表现为心绞痛、心肌梗死、心肌纤维化和冠状动脉性猝死）。
★考点提示：冠状动脉粥样硬化的好发部位及斑块特点
3．颈动脉及脑动脉粥样硬化
病变多在40岁以后出现，常累及颈内动脉起始部、基底动脉、大脑中动脉和Willis环。后果：①脑萎缩斑块形成造成血管腔狭窄，使脑组织供血不足而发生萎缩，表现为脑回变细、变窄，脑沟变宽、变深，重量减轻。患者出现智力减退，甚至痴呆；②脑梗死（脑软化）斑块处继发血栓使管腔阻塞，脑供血中断所致，可引起患者出现偏瘫、失语等；③形成动脉瘤因脑小动脉管壁较薄，病变可继发小动脉瘤，患者血压突然升高时，动脉瘤破裂可发生脑出血。
4．肾动脉粥样硬化
病变最常累及肾动脉开口处或其主干近侧端，也可累及弓形动脉、叶间动脉。后果：①肾血管性高血压斑块使管腔狭窄，导致肾缺血，引起高血压；②肾梗死斑块内出血或血栓形成致肾组织梗死，继而机化后形成较大的凹陷瘢痕，使肾体积缩小，称为动脉粥样硬化性固缩肾。
5．四肢动脉粥样硬化
四肢动脉粥样硬化以下肢动脉特别是髂动脉、股动脉及前后胫动脉多见，当斑块使管腔明显狭窄时，可致下肢供血不足，导致患者在行走时出现疼痛，休息后好转，即所谓间歇性跛行；当肢体长期慢性缺血时引起萎缩；当动脉管腔完全阻塞，而侧支循环又不能建立时，可引起足趾部干性坏疽。
6．肠系膜动脉粥样硬化
肠系膜动脉管腔狭窄或阻塞时，患者出现剧烈腹痛、腹胀等症状，可引起肠梗死、麻痹性肠梗阻及休克。
如何预防动脉粥样硬化
由于动脉硬化发展缓慢、隐匿，长期无任何症状，因此早期常不引起人们注意。据研究发现，一般人20岁左右即开始有脑动脉弹性逐渐减退趋势，40岁逐渐明显，50岁会出现早期症状。保持人体正常生理功能避免早期发生动脉硬化应从儿童时期起就要开始预防，从小培养健康生活方式和良好生活习惯。其预防措施主要有下几方面。
①劳逸结合与精神调节：避免精神紧张、烦恼焦虑，生活要有规律，学会经常用脑又要避免用脑过度。
②合理饮食：预防动脉粥样硬化的主要饮食原则是限制脂肪、胆固醇和热量的摄入量，应少食肥肉、猪油、奶油或其他动物油，少吃食物中含胆固醇丰富的食物，如鸡蛋黄、蟹黄和各种动物内脏，多吃新鲜蔬菜和水果，保证足够维生素和钾、钙及植物纤维摄入。
③戒烟限酒：吸烟能抑制脂蛋白脂酶（人体内一种参与脂蛋白代谢的重要的酶）的活性，使甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇下降，还能破坏内皮细胞的功能，引起动脉痉挛等；适量饮酒，尤其是葡萄酒，对于防治动脉粥样硬化可能有益，以每天不超过100 g葡萄酒为宜。
④积极地参加力所能及的体育锻炼：锻炼的方式建议采用低、中强度的有节律、重复性的有氧运动，如快走、慢跑、游泳、骑自行车、打太极拳等，能提高机体抗氧化物酶的活性，增强机体内源性抗氧化防御系统的功能，降低脂质过氧化水平，抑制氧化低密度脂蛋白的形成，进而有助于防治动脉粥样硬化的发生。
⑤早期采取治疗措施如干预血糖、干预血压、干预血脂，力争早期采取治疗措施。