第4节 严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南及评价
与治疗其他病症的原则一样，治疗脓毒症最有效的方法应该以脓毒症发病机制为基础，但遗憾的是，由于脓毒症发病机制目前尚未完全理清以及难以掌握的高难度，即使在今天，这种针对发病机制的治疗方法仍然存在很大的不确定性而不能成为主流。与病因性治疗相比，针对脓毒症所致多系统和器官损害的支持性治疗在过去几十年间却已经取得长足的进步，并体现在能够使患者的存活时间不断延长，以致一些学者提出建议：应该将评估脓毒症患者预后的时间从目前的28d延长至3～6个月，这便是对支持治疗进步这一事实的反映。支持治疗几乎涉及了全身所有的器官或系统，主要包括：血流动力学支持、呼吸支持、控制病灶、使用抗菌药物、肾替代治疗、抗凝治疗、营养支持、恰当使用镇静剂／麻醉剂、免疫调理以及其他支持治疗等。
一、国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南
2003年12月参与拯救脓毒症战役（surviving sepsis campaign, SSC）行动的11个国际学术团体的44位专家，以近10年文献资料为基础，按照循证医学的基本原则，共同商讨和制订了《2004国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》，推荐了多达46条治疗建议。应该说这是当前关于脓毒症治疗方法权威性的指导性意见，得到了高度关注与逐步应用。随着更多的国际学术组织加盟SSC行动，新近召开了包括55位国际专家参加的统一意见研讨会，会议内容主要是利用循证医学方法来评估此前标准的质量并对所提建议进行优化，以达到对治疗指南补充、更新的目的。《2008国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》对国际脓毒症论坛提出的狄尔菲（Delphi）分级标准进行了修改，根据等级评估系统（GRADE系统）来评价支持证据的质量并决定所提建议的可采纳程度，GRADE系统分为A～D级，即高等级（A级）、中等级（B级）、低等级（C级）和很低等级（D级）。指南中推荐程度分为强烈推荐（strong, 1级）和一般建议（weak, 2级），前者是指其可预见的有益作用（包括风险、负担、费用等）明显优于其不良后果；后者则指意见本身所带来的有益及不利影响相差不大或不明晰。指南推荐程度的强弱更注重其在临床实践中的重要性，而不仅是根据其支持证据质量的等级高低。值得指出的是，虽然这些建议主要用于指导严重脓毒症或脓毒性休克患者的临床处理，但该治疗指南并不能完全替代临床医疗决策，当医师面对患者时还应根据个体情况的差异制订相应的治疗方案，并且这些建议同样适用于ICU和非ICU脓毒症患者的处理。与《2004国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》相比，本指南的突出特点表现为：①指南制订过程完全是独立进行的，不依赖任何商业支持或赞助，所提意见的客观性和科学性强；②参与讨论的国际学术组织明显增加，代表性更广泛，权威性更强；③所提建议的证据质量应用GRADE系统，推荐程度分为强烈推荐和一般建议两级，实际操作中易于记忆和掌握；④指南中同类问题归纳表述，层次和内容清晰，克服了2004年版指南中推荐意见阐述分散、分类复杂、可操作性不够强等缺点。最近，《2012国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》已经公开发布，它在《2008国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》的基础上，进一步分析与总结了近年来的文献资料和研究进展，现将主要推荐意见概要介绍如下。
（一）严重脓毒症的治疗
1．早期复苏
（1）针对确定存在组织灌注不足（经早期冲击液体疗法仍持续低血压或血乳酸浓度≥4mmol/L）的脓毒性休克患者推荐使用常规复苏方案。此方案应在确定存在血流灌注不足时立刻实施，而不应延迟到进入ICU后再进行。在复苏开始的第一个6小时，纠正由脓毒症所致组织灌注不足的早期复苏目标应包括以下内容，并应作为整个治疗中必不可少的一部分：①中心静脉压（CVP）1.07～1.6kPa（8～12mmHg）；②平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）≥8.66kPa（65mmHg）；③尿量≥0.5mL/（kg·h）；④中心静脉或混合静脉血氧饱和度（ScvO2和SvO2）应分别≥70%或≥65%（1C）。
（2）乳酸水平增高可作为组织灌注不足的标记物，复苏以乳酸水平降至正常为目标（2C）。
2．脓毒症筛查与技术改进
（1）推荐对严重感染患者常规进行脓毒症的筛查检测，从而尽早进行诊断及治疗（1C）。
（2）相关诊疗技术的提高能改善严重脓毒症患者的预后（未分级，UG）。
复苏集束化治疗包括两部分：①3小时集束化治疗：测定血乳酸；抗菌药物治疗之前留取微生物培养标本；使用广谱抗菌药物；在低血压和（或）血乳酸浓度≥4mmol/L时，给予30mL/kg晶体液。②6小时集束化治疗：早期液体复苏后仍然存在低血压，可使用血管活性药物维持MAP≥8.66kPa（65mmHg）；液体复苏仍然持续低血压者，或初始血乳酸浓度≥4mmol/L者，则测量CVP、ScvO2（目标CVP≥1.07kPa（8mmHg），ScvO2≥70%，血乳酸浓度正常）；早期复苏时血乳酸水平升高者复查血乳酸。
3．诊断
（1）推荐在不延误抗菌药物治疗时机的前提下（不超过45min），要在给予抗菌药物治疗前尽量获得可靠的病原微生物培养结果。为对病原微生物来源做出最佳诊断，在抗菌药物治疗前应分别经外周静脉和留置超过48h的血管通路中抽血，每部位至少留取两份血标本分别做需氧菌和厌氧菌培养。其他部位包括尿液、脑脊液、创口、呼吸道分泌物或其余可确定感染来源的体液，也最好进行定量培养（1C）。
（2）考虑可能有侵袭性念珠菌感染时做1,3β-D-葡聚糖检测（2B）、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体检测（2C）。
（3）为明确可能的感染灶，建议在充分评估患者转运及相关检查操作的风险后尽早进行影像学检查。同时对于潜在的感染病灶应尽可能进行相关标本留取及送检。床旁检查（如超声）能避免因重症患者转运带来的风险（UG）。
4．抗菌药物治疗
（1）推荐在脓毒性休克（1B）或不伴休克的严重脓毒症（1C）确诊后1h内进行静脉输注抗菌药物治疗。在开始抗菌药物治疗前应获取准确的病原微生物培养标本，但前提是不能妨碍抗菌药物治疗的最佳给药时机。
（2）推荐早期抗感染的经验疗法包括使用一种或多种覆盖潜在病原微生物（细菌／真菌／病毒）的药物，并具有良好的组织穿透力（1B）。
推荐每日对抗菌药物效能进行评估，及时降阶梯治疗，以达到用药最优化、预防耐药性产生、最大限度减小毒副作用并降低花费（1B）。
对中性粒细胞减少的严重脓毒症患者和发生难治性、多重耐药菌如鲍曼不动杆菌和假单胞菌等感染的患者经验性联用抗菌药物（2B），对铜绿假单胞菌感染合并呼吸衰竭和脓毒性休克者选择超广谱β-内酰胺酶抑制剂联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类治疗（2B），链球菌感染的脓毒性休克患者建议β-内酰胺酶抑制剂联合大环内酯类（2B）。
对脓毒症患者进行经验治疗时，建议不应超过3～5d，然后根据药敏结果行降阶梯治疗，并尽快选择单一抗菌药物治疗（2B）。
（3）推荐常规治疗时间为7～10d；对于治疗反应性差、未确定感染源、金葡菌血症、真菌与病毒混合感染、存在包括中性粒细胞减少症在内的免疫缺陷患者，可适当延长治疗时间（2C）。
（4）如果临床判断症状是由非感染因素引起，推荐立即停用抗菌药物，以最大限度地减少细菌耐药所致二重感染或产生与药物相关的副作用（UG）。
5．控制感染源
（1）应尽快寻找、诊断或排除那些急需进行感染源控制的特定解剖部位感染（如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗阻等），感染源的处理措施应在做出定位诊断12h内完成（1C）；
（2）如果发现感染源为已受感染的坏死胰腺组织时，在未确切区分有活力组织和坏死组织前建议先不要进行手术治疗（2B）；
（3）推荐控制感染源应采取最有效且对生理干扰最小的外科操作，例如对脓肿最好经皮穿刺而不是外科引流等（UG）；
（4）如果确定血管内置管是引起严重脓毒症或脓毒性休克的原因时，推荐在建立其他有效血管通路后立即将现有置管拔除（UG）。
6．建议使用口腔去污染（SOD）和选择性消化道去污染（SDD）来预防呼吸机相关性肺炎（VAP）（2B）。
7．液体治疗
（1）对严重脓毒症及脓毒性休克患者，首选晶体液进行液体复苏（1B）。如患者仍需持续液体复苏以维持足够的平均动脉压，则考虑续以清蛋白（2C），避免应用羟乙基淀粉（1B）；
（2）对脓毒症引起的组织低灌注和可疑的低血压予以液体治疗，晶体液至少30mL/kg（或等量清蛋白），有些患者可能需要更快速、更大量的液体复苏剂量（1C）；
（3）液体治疗策略持续，直到血流动力学改善，血流动力学观察包括动态（如脉压、SVV）和静态（如CO、动脉压及心率）两方面指标的变化（UG）。
8．血管活性药物
（1）推荐MAP应维持≥8.66kPa（65mmHg）（1C）；
（2）首选去甲肾上腺素（1B）；
（3）当去甲肾上腺素或多巴胺升压效果不明显时，建议将肾上腺素作为治疗脓毒性休克升压替代药物的首选（2B）；
（4）血管升压素（0.03U/min）可与去甲肾上腺素联用以提高平均动脉压至目标值，或联用以减少去甲肾上腺素用量，但血管升压素不能作为首选血管活性药（UG）；
（5）多巴胺替代去甲肾上腺素仅限于少数高度选择患者，如心律失常风险极低、绝对或者相对心率缓慢的患者（2C）；
（6）不推荐使用小剂量多巴胺来保护肾功能（1A）；
（7）当患者接受升压药物治疗时，推荐尽可能留置动脉导管随时观察（UG）。
9．强心治疗
（1）多巴酚丁胺单药治疗或与血管升压素联用主要在以下情况：①心肌功能障碍，心脏充盈压高而心排血量低；②尽管补足血容量并达到足够的平均动脉压，仍存在低灌注状态（1C）。
（2）不推荐人为地将心脏指数预设到一个较高水平（1B）。
10．皮质激素
（1）经予充分的液体复苏和血管活性药物治疗后可维持血流动力学稳定，不建议静脉应用氢化可的松。如经上述治疗仍未能达到血流动力学稳定，建议单独给予氢化可的松200mg/d（2C）。
（2）接受氢化可的松治疗的成人脓毒性休克患者不建议接受ACTH兴奋试验（2B）。
（3）不再需要血管活性药物时，氢化可的松逐渐减量（2D）。
（4）没有休克的严重脓毒症患者不建议使用糖皮质激素（1D）。
（5）使用低剂量氢化可的松时建议持续输注，而不是重复单次注射（2D）。
11．血液制品
（1）一旦组织低灌注得以改善，且不存在某些特殊情况（如心肌局部缺血、严重低氧血症、急性失血、发绀型心脏病或乳酸酸中毒），推荐只在血红蛋白含量降至＜7.0g/dL（＜70g/L）时给予红细胞，使血红蛋白含量达到7.0～9.0g/dL（1B）。
（2）不推荐应用促红细胞生成素治疗脓毒症相关的贫血，但由其他原因引起的贫血可考虑适当使用促红细胞生成素（1B）。
（3）除非有出血或即将进行侵袭性手术操作，否则不建议使用新鲜冰冻血浆来纠正实验室的凝血指标异常（2D）。
（4）不推荐使用抗凝血酶治疗严重脓毒症和脓毒性休克（1B）。
（5）当存在下述情形时建议输注血小板（2D）：①无论是否有明显出血，血小板计数＜10 000/mm3（10×109/L）；②血小板计数为20 000/mm3（20×109/L）且存在明显出血风险；③需进行外科手术或相关侵袭性操作，但血小板计数＜50 000/mm3（50×109/L）。
12．丙种球蛋白
严重脓毒症或脓毒性休克患者不建议使用静脉丙种球蛋白（2B）。
13．硒
不建议使用静脉注射硒治疗严重脓毒症（2C）。
14．重组人类活性蛋白C（recombinanthumanactivatedproteinC,rhAPC）
rhAPC已退市，SSC无推荐意见。
（二）脓毒症支持疗法
1．脓毒症所致急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）的机械通气治疗
（1）推荐将ARDS患者潮气量维持在6ml/kg体重的目标（1A）。
（2）监测ARDS患者平台压时，考虑到胸壁顺应性，初期目标推荐维持平台压上限≤2.94kPa（30cmH2O）（1B）。
（3）推荐使用呼气末正压通气（PEEP）预防呼气末出现的广泛性肺萎陷（1B）。
（4）脓毒症诱发的中、重度ARDS推荐更高水平的PEEP治疗（2C）。
（5）肺复张策略用于治疗脓毒症患者因ARDS引起的顽固性低氧血症（2C）。
（6）脓毒症诱发的ARDS，PaO2/FiO2≤13.3kPa（100mmHg）时，俯卧位通气可能有益（2C）。
（7）除非存在禁忌证，否则机械通气患者推荐保持半卧位姿势，以降低误吸风险、预防呼吸机相关性肺炎的发生，建议患者保持头部抬高30°～45°（1B）。
（8）无创通气方法（noninvasive ventilation, NIV）仅适用于少数脓毒症所致的ARDS，但要认真权衡利弊（2B）。
（9）当患者满足以下条件时，推荐进行自主呼吸试验（spontaneous breathing trial, SBT）来评估严重脓毒症患者是否可以脱机：①可唤醒；②在不使用血管升压药前提下处于血流动力学稳定状态；③排除新的潜在严重病变；④需要低的通气支持条件及PEEP；⑤面罩给氧或鼻导管吸氧时可确保FiO2处于正常水平。如果SBT成功，可考虑拔管（1A）。
（10）不推荐将肺动脉导管作为ARDS患者的常规监测手段（1A级）。
（11）为了缩短机械通气及ICU住院时间，对于确诊为ARDS但无明显组织血流灌注不足的患者推荐采用保守的液体治疗（1C）。
（12）没有特殊适应证（如支气管痉挛），不建议使用β2-受体激动剂治疗脓毒症所致ARDS（1B）。
2．镇静、镇痛和肌松药的使用
（1）以最低剂量间断或持续镇静，滴定式治疗，达到镇静目标即可（1B）；
（2）未合并ARDS的脓毒症患者，避免应用神经肌肉阻滞剂（1C）；
（3）早期ARDS且PaO2/FiO2＜20kPa（150mmHg）的患者，短期应用神经肌肉阻滞剂（不超过48h）（2C）。
3．控制血糖
（1）脓毒症合并高血糖患者，两次随机血糖＞180mg/dL应用胰岛素进行程序化血糖管理，目标血糖值≤180mg/dL（1A）；
（2）接受胰岛素控制血糖的患者应每1～2h进行一次血糖监测，病情稳定后每4h一次（1C）；
（3）推荐谨慎分析通过毛细血管所监测的低血糖值，它可能会造成对动脉血或血浆葡萄糖水平的高估（UG）。
4．肾替代疗法
（1）持续肾替代治疗和间断血液透析对于严重脓毒症和急性肾衰竭患者在改善短期生存率方面是等效的（2B）；
（2）对于血流动力学不稳定患者，建议持续血液滤过能够更好地控制液体平衡（2D）。
5．碳酸氢盐治疗
对于血流灌注不足所致高乳酸血症（pH≥7.15）时，不推荐为了改善血流动力学状况或减少血管升压药用量而给予碳酸氢盐（2B）。
6．预防深静脉血栓形成
（1）除非存在禁忌证（包括血小板减少症、严重凝血紊乱、活动性出血、新近颅内出血等），对严重脓毒症患者推荐使用预防深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT）治疗：可使用每天1次皮下注射低分子肝素（1B），每天2次普通肝素（1B），每天3次普通肝素（2C）；当肌酐清除率＜30mL/min时，推荐使用替地肝素（1A）或另一种低肾脏代谢的低分子肝素（2C）或普通肝素（1A）。
（2）建议脓毒症患者在药物治疗同时联合使用间歇性充气性机械装置预防静脉血栓形成（2C）。
（3）对于有肝素禁忌的患者，如血小板减少症、严重凝血病、活动性出血、近期脑出血，不使用药物预防（1B）。如无明显禁忌，推荐采用机械性预防措施，如加压弹力袜或间歇压迫装置（2C）。如相关药物使用危险性下降就开始药物预防（2C）。
7．预防应激性溃疡
（1）对于存在出血风险的严重脓毒症、脓毒性休克患者可以使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPI）或H2受体拮抗剂（H2RA）预防应激性溃疡（1B）。
（2）首选PPI而非H2RA预防应激性溃疡（2C）。
（3）对于没有相关风险（上消化道出血、应激性溃疡）的患者不建议使用药物预防（2B）。
8．营养
（1）诊断严重脓毒症或脓毒性休克的最初48h内，如患者可以耐受，给予口服营养或鼻饲肠内营养，而非单纯静脉输入葡萄糖提供能量（2C）；
（2）第一周避免强制性全热量喂养，而是建议低剂量喂养，仅根据耐受性逐步增加（2B）；
（3）诊断严重脓毒症、脓毒性休克第一周，建议使用静脉输注葡萄糖和肠内营养，而不是单独全胃肠外营养（total parenteral nutrition, TPN）或肠外营养结合肠内营养（2B）；
（4）对于严重脓毒症患者应使用无特定免疫调节补充成分的营养制剂而不是有特定免疫调节补充成分的营养制剂（2C）。
9．确立治疗目标
对于治疗目标、预后应与患者及其家属及时进行沟通（1B）。护理目标应纳入治疗和临终关怀护理计划，在适当情况下可使用姑息治疗原则（1B）。
在收入ICU的72h内尽早明确治疗目标（2C）。
二、对脓毒症治疗指南的解析及评价
毫无疑问，SSC所推荐的这个脓毒症治疗指南是目前最具权威的治疗指导意见。但不难发现，只有小部分指导意见处在较高的推荐级别，而多数仍处在较低的级别。换言之，多数指导意见主要来自专家经验，而非经过严格研究验证的结论。这样，在使用这一指南时采取审慎，甚至挑战的态度应该是允许的。但另一方面，推荐级别只是按照已经获得的证据水平来划分的，这使其存在一定的弊病，对此应该给予特别注意：
（1）尽管缺乏高水平的研究证据，但级别低的建议未必就一定是有待商榷的，有些甚至是无可争议的。如早期使用抗菌药物和积极对感染病灶进行处理，都是对脓毒症的原则性处理，不可能指望这些治疗能够获得高水平的研究证据，因为临床不会允许设置不处理的对照来进行研究。
（2）对于高级别的推荐意见，要注意使用所限定的条件，如果超出限定的条件，就未必是可接受的。例如，小剂量、长疗程的激素治疗目前只被证明对脓毒性休克（更确切地说是此类患者中存在肾上腺皮质功能不全的病例）有益，无证据证明可以向无休克的脓毒症患者推荐使用。但也有与此相反的情况，如APC在2008年指南中被推荐在十分严重的脓毒症（APACHEⅡ≥25）中使用，而最初的研究却证明，尽管存在部分病例发生威胁生命的出血（颅内出血），并且病情越重，受益越大的情况，APC治疗仍能够使脓毒症总体相对病死率降低20%。据称，欧洲制订的治疗指征也较本指南宽，只要伴有一个器官衰竭，就可以考虑使用APC（值得说明的是，由于近年来更大规模的临床试验未能证实rhAPC对严重脓毒症患者具有显著疗效，2011年底美国礼来公司已宣布将rhAPC撤出市场）。看来，2008年指南所限定的条件主要是来自亚组分析，目的是使病情不是十分严重的患者避免接受此项治疗带来的风险。
综合以上所述，人们可以看到，这个由SSC新制订的脓毒症治疗指南汇集了目前最具权威的、主流的治疗意见，对于规范这一领域内繁多而复杂的治疗具有重要意义。但同时也应该注意到，这个指南在许多方面还不成熟，留下了很大的深入探讨的空间。
事实上，在过去的几年里，对脓毒症并没有提出更多新的治疗方法，更多的是对某些传统的治疗方法重新进行了评价。十分有意义的是，这些治疗研究由于考虑到了循证医学的要求，在研究设计和方法学上尽可能地做到了严格和完善，因此，结果可信性很高，这在以往的同类研究中是不多的，这些研究结果已经都被纳入到了SSC的治疗指南中。为了使读者对这些研究有更深刻的印象，并加深对指南中相关内容的理解，我们在这里对主要的几项内容作较完整的介绍和点评。
1．早期目标治疗
（1）背景：20世纪80年代，美国学者Shoemaker等观察到预置高危手术患者于“高氧输送”状态能够有效改善预后，提出了对包括脓毒症在内的危重患者实施“高氧输送治疗”的策略，并制订了几项实现该目标的标准，如高氧输送、高心排血量、高氧耗等。这项策略曾经得到高度重视和评价，但进一步研究并没有显示积极的结果：在ICU内，治疗出现了不能人为控制的局面，即治疗组与对照组之间数据严重交叉，在某些较危重病例甚至出现治疗组中病死率增加的不良后果。此后，Rivers等对263例到达急诊室的严重脓毒症和脓毒性休克患者随机进行“早期目标治疗”（early goal-directed therapy, EGDT）的研究，方法及结果如下。
（2）方法：进入急诊室的严重脓毒症或脓毒性休克的患者被纳入本研究，130例进入治疗组，133例进入对照组。所有患者首先用较快的速度输液（每30min500mL）直至CVP达到1.07～1.6kPa（8～12mmHg）；维持MAP＞8.66kPa（65mmHg）。低血压给予血管加压剂，MAP＞12kPa（90mmHg）给予扩血管剂；维持尿量＞0.5mL/（kg·h）。达到以上标准后对照组的复苏任务便告完成。但在治疗组，除以上标准外，还要求SvO2≥70%。为此，可以加用输血（使红细胞比容＞30%）和输注多巴酚丁胺2.5μg/（kg·min），并以每30min的间隔逐步增加剂量［2.5 μg/（kg·min）］直到取得满意的SvO2，但最大剂量不超过20μg/（kg·min）。所有患者在6h内完成上述复苏治疗，然后转入病房。
（3）结果：治疗组中13例未能达到目标；对照组中14例未能达到目标。72h内治疗组的重要参数均显示优于对照组：ScvO2：（70.4±10.7）%与（65.3±11.4）%；乳酸：（3.0±4.4）mmol/L与（3.9±4.4）mmol/L；碱缺失（2.0±6.6）mmol/L与（5.1±6.7）mmol/L；pH 7.40±0.12与7.36±0.12；APACHE Ⅱ评分13.0±6.3与15.9±6.4，以上数据p=0.02～0.001。治疗组与对照组的预后比较分别是：院内病死率为30.5%与46.5%；28d病死率为33.3%与49.2%；60d病死率为44.3%与56.9%，p=0.04～0.009。
（4）评价：该研究显示，早期通过调整心脏前、后负荷、收缩力及使氧输送与氧耗相匹配的方法，积极的复苏治疗是能够有效改善严重脓毒症或脓毒性休克预后的。与“高氧输送治疗”策略相比，“早期目标治疗”把复苏治疗提前到了急诊室，并强调在6h内达到复苏目标。依托机体相对较健全的功能，使复苏能够发挥更大效应，看来这是造成“早期目标治疗”与“高氧输送治疗”结果不同的主要原因。另外，“早期目标治疗”还恰当地选择了ScvO2作为复苏终点目标。SvO2是反映氧输送与氧耗匹配情况的简单而准确的参数，与其相比，“高氧输送治疗”策略所选择的参数更像是纠正缺氧的手段，而不是能够反映复苏终点的参数。
2．低潮气量通气
（1）背景：近年来人们已经认识到机械通气不当可以加重ALI和ARDS患者的肺损伤，其中过高的潮气量和平台压力是主要因素。有人在实验中发现，采用不同潮气量和PEEP时，高潮气量和0 PEEP导致炎症介质产生最多。1998年Amato报道“保护性肺通气”能使ARDS患者病死率下降近一半（38%与71%）。与此同时，美国国家健康研究所则在1996—1999年间通过“ARDS网”展开了一项“低潮气量通气”的多中心研究，并于2000年公布了研究结果。
（2）方法：10个医学中心ICU的脓毒症伴有ALI和ARDS而需要机械通气的病例进入研究程序。ALI和ARDS通过低氧血症和X线显示双侧弥漫性炎症浸润确定诊断，部分病例通过测量持续气道正压（continuous positive airway pressure, CPAP）排除心源性肺水肿。治疗组的通气设置如下：通气模式：辅助容量控制（auxiliary volume control, AVC）；潮气量为6mL/kg；平台压≤ 2.94kPa（30 cmH2O）；按照pH值调节通气频率6～35次／分，使pH值维持在7.3～7.45；吸气流量：调节至吸呼比为1∶1～1∶3；氧合目标：PaO2 7.33～10.7kPa（55～80mmHg）或SpO2 88%～95%；给氧浓度与PEEP相配合设置：0.3/5，0.4/5，0.4/8，0.5/8，0.5/10，0.6/10，0.7/10，0.7/12，0.7/14，0.8/14，0.9/14，0.9/16，0.9/18，1.0/18，1.0/22，1.0/24；脱机：当FiO2/PEEP ≤0.40/8时，尝试改用压力支持方法脱机。对照组潮气量设置为12mL/kg；平台压控制在＜4.9kPa（50 cmH2O），其他同治疗组。
（3）结果：在对研究结果进行第四次统计学分析后，由于两组结果差异十分显著而提前结束研究。共计861例患者进入该研究，治疗组与对照组相比：院内病死率为31%与39.8%（p=0.007）；28d患者已脱机的天数为12d与10d（p=0.007）；28d已脱机患者的比例为65.7%与55%（p＜0.001）。
（4）评价：既往治疗ARDS或ALI追求血气“正常化”，由于该类患者无效腔通气增加，因此机械通气往往使用较高的潮气量：10～15mL/kg，几乎是正常人静息状态下潮气量的两倍以维持正常的PaCO2水平，而ALI和ARDS的肺容量可以较正常肺减少1/3以上，因此，经典潮气量不可避免地造成不同程度的气压伤。此外，较高的潮气量还周而复始地引起肺泡复张和关闭，由此产生的剪力伤也是机械通气致肺损伤的重要原因。该临床试验证明，使用生理低限的潮气量对气道压力进行控制，同时通过调整呼吸频率控制PaCO2，不但能够实现血气“正常化”的目标，更能够缩短通气时间和改善预后，相信后者是由于减轻了气道损伤的结果。
人们可以注意到，“低潮气量通气”与Amato所主张的“保护性肺通气”策略是有区别的。“保护性肺通气”允许一定程度的高碳酸血症和酸血症，而“低潮气量通气”要求pH值维持在正常范围，并为此不惜采取高达35次／分的呼吸频率；“保护性肺通气”还十分强调使用较高的PEEP［通常达到3.33kPa（25mmHg）］，使小气道和肺泡尽可能地在整个呼吸周期中处在开放状态，而“低潮气量通气”则采用PEEP与吸氧浓度匹配的设置。根据Amato的报道，“保护性肺通气”能使ARDS患者病死率下降近一半，明显优于“低潮气量通气”，但该报道样本量较小（53例），统计学上缺乏足够的“力度”（power）。所以，“保护性肺通气”与“低潮气量通气”在方法学上的优劣之争看来还要持续存在。另外，“肺复张策略”在机械通气治疗中也拥有重要地位，“低潮气量通气”没有涉及这个问题。“保护性肺通气”虽然强调肺复张，但在方法学上与其他（如欧洲加强治疗学会）所推荐的差别很大，这一切都为进一步改善机械通气策略的研究留下了很大的空间。
3．小剂量糖皮质激素
（1）背景：使用肾上腺皮质激素治疗脓毒症和脓毒性休克早有尝试，并几乎均采用大剂量和短程的治疗方法［氢化可的松30mg/（kg·d），持续1～2d］。但截止到1995年以前，几乎所有设计较好的研究报道均持否定结论。然而，这种形势并未使糖皮质激素退出脓毒症治疗，尝试性的研究始终在继续。就此，Luce指出：“我们不得不得出结论，对脓毒症和脓毒性休克患者给予短程和大剂量皮质激素治疗并不能降低病死率。但这并不意味着皮质激素用不同剂量，在不同患者是无益的。面对大量负性的研究报道，在使皮质激素能够被有信心地使用以前，必须拥有高水平的证据。”由于有增加的证据显示，持续、小剂量的皮质激素对脓毒症患者是有益的，促使法国学者Annane进行了一项针对脓毒性休克持续使用中等剂量皮质激素治疗的Ⅲ期临床研究。
（2）方法：脓毒性休克病例被纳入本研究。脓毒性休克的标准如下：有确切的感染证据；经充分输液并给予多巴胺＞5μg/（kg·min），但收缩压仍然＜12kPa（90mmHg）；PaO2/FiO2＜280并进行机械通气；尿量＜0.5mL/（kg·h）；乳酸＞2mmol/L。该研究为了解患者肾上腺皮质功能状态，静脉一次性注射250μg促肾上腺皮质激素，然后30min和60min两次抽取血标本测量血液中可的松水平，如增幅＜9μg/dL或总水平＜250nmoL/L则确定为ACTH试验阴性，说明存在肾上腺皮质功能不全。入选病例从入选到实施治疗允许有8h的延迟以完成各项检查。治疗组除进行经典治疗外，给予氢化可的松50mg静脉注射，6h 1次，持续7d；另外还从胃管给予氟氢可的松50μg，每日1次，连续7d。对照组则给予经典治疗及安慰剂。所有存活于ICU的患者随访1年。
（3）结果：19个ICU中300例患者进入该研究，治疗组病死率为53%，对照组病死率为63%（p=0.023）。另外，229例患者（76.3%）呈现ACTH阴性（治疗和对照组分别为114例、115例），治疗组中ACTH试验阴性的患者存活改善最明显。
（4）评价：正如本研究所发现，脓毒性休克合并有肾上腺皮质功能不全的比例很高，因此，给予脓毒性休克以糖皮质激素治疗是符合逻辑的。大剂量皮质激素治疗失败的原因主要是对免疫功能造成强烈的抑制而使感染更难以控制；此外，大剂量皮质激素还诱发高血糖、应激性溃疡等并发症。所以，与不使用激素相比，并没有改善预后的优势，甚至可能恶化预后。目前，大剂量激素冲击治疗的方法已经被彻底否定。但如该研究所显示的，使用小剂量皮质激素并不会产生对免疫系统的强烈抑制，如感染加重；同时，也未发现有诱发胃肠道出血和高血糖等不良反应，因此是值得推荐的辅助治疗。
值得注意的是，除了糖皮质激素以外，该研究还主张同时使用盐皮质激素。研究者认为，脓毒症患者盐皮质激素缺陷较糖皮质激素缺陷更普遍，所以使用盐皮质激素是必要的。还应该注意，该研究只证明了中等剂量糖皮质激素对脓毒性休克的有效性，并没有证明对非休克状态的脓毒症也有效。因此，激素不宜被推荐作为对所有脓毒症均普遍可用的治疗方法。
从研究角度看进行ACTH检测是必要的，但难以作为临床常规检测项目。由于该研究资料已经证明大部分脓毒性休克存在肾上腺皮质功能不全（76.3%），而且在ACTH试验阳性者使用也没有显示明显的不良反应，因此，ACTH试验并非为临床使用激素治疗必须做的筛选检查。
4．严格控制血糖
（1）背景：高糖血症在危重患者十分普遍，并被认为属于适应性反应。因此，既往临床上对高糖血症通常采取较宽容的态度，除非血糖水平过高（＞215mg/dL或＞12mmol/L）。但深入的研究发现，高糖血症并不完全来源于适应性反应，伴有高糖血症的危重患者（包括脓毒症）往往有明显升高的胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein 1）。胰岛素样生长因子结合蛋白-1与胰岛素水平有密切的关系，其升高提示胰岛素分泌不足和胰岛β细胞功能缺陷，并与患者预后关系十分密切。高糖血症因削弱吞噬细胞的功能而容易诱发感染；高糖血症还使创伤难以修复和愈合。所以，给予包括脓毒症在内的危重患者胰岛素治疗，降低由高糖血症所带来的并发症是必要的。为此，Berghe等设计了一项控制危重患者血糖浓度在生理范围（80～110mg/dL或4.4～6.1mmol/L）的临床研究。
（2）方法：外科ICU内进行机械通气的各类危重病例纳入研究程序。随机分组，对照组用胰岛素控制血糖不超过215mg/dL；治疗组控制血糖在正常水平（110mg/dL，6.1mmol/L）以内，具体操作：①开始的处理：＞220mg/dL，给予胰岛素2～4U/h，1～2h复检1次直至正常；110～220mg/dL，给予胰岛素1～2U/h，1～2h复检1次直至正常；＜110mg/dL，不给胰岛素，但须每4h复检1次。②每1～2h复检结果的处理：＞140mg/dL，则增加1～2 U/h；110～140mg/dL，则增加0.5～1U/h；接近正常则调整到0.1～0.5U/h。③每4h复检结果的处理：接近正常则调整到0.1～0.5U/h；正常则维持现剂量；陡降则减少一半现剂量，1～2h复检1次；60～80mg/dL，适当减少剂量，1h内复检；40～60mg/dL，停止胰岛素；＜40mg/dL，停止胰岛素，一次性给予10g葡萄糖并在1h内复检，重复进行直至恢复血糖达正常。
（3）结果：共有1548例患者进入本研究，治疗组病死率为4.6%，对照组病死率为8.0%；在ICU内治疗超过5d的严重脓毒症患者受益最大（病死率为10.6%与20.2%）；治疗组还降低ICU内患者菌血症发生率达46%（4.2%与7.8%）。
（4）评价：高糖血症具有较高的感染风险，并与中性粒细胞吞噬功能受损有关，因此纠正高糖血症能够保护白细胞的功能。在降低血糖的同时，胰岛素对TNF-α也有抑制作用，并通过激活磷脂酰肌醇3激酶-Akt途径抑制细胞凋亡，因此使用胰岛素控制血糖的益处可能是多方面的。但该研究者解释说，通过对所有风险因素的多参数分析显示，血糖水平确实能够独立地影响预后，并且指出血糖水平每增加50mg/dL，死亡风险便增加75%。
不难看到，按照该研究推荐的方法控制血糖非常复杂，而且存在发生低血糖的较高风险。SSC推荐血糖控制阈值在8.3mmol/L不但有助于降低脓毒症病死率，而且在操作上更安全。我们认为，降低血糖浓度至生理范围无疑好于传统的血糖控制阈值，但生理血糖浓度未必是最好的，因为应激性高血糖具有一定的生理意义，能够为无糖储备能力的细胞提供足够的能源，有助于提高机体抗打击能力，其有害性仅在于浓度过高。鉴于此，滴定式地摸清各段血糖浓度的影响对于确定最佳的血糖控制水平是有帮助的。新近的临床试验提示，将血糖控制在180mg/dL或稍低，较80～110mg/dL可降低病死率。因此，有提议血糖控制上限应该是140～180mg/dL，血糖在80～110mg/dL可造成葡萄糖缺乏，使心肌能量供应不足，并造成大脑低血糖。