生物学研究，如何步入“知天命”之年

如果把每个自然科学学科都看作一个人，那么学科的发展也仿佛人的一生。得益于19世纪生物演化和遗传学理论的奠基，以及分子生化技术的飞跃，生命科学在20世纪“三十而立”，确立了学科理论框架。而世纪之交的基因组测序技术的应用，实现了能解决很多具体生物学问题的范式转移，直到今日，人类可以说对任何生命现象的具体机制能够做到“四十而不惑”。那么，自然而然的问题是，我们应该如何继续发展生物学研究，做到“五十而知天命”？在我看来，尼克·莱恩博士的这本《能量，性，自杀》，给出了一些实质性的线索和方向。

想要知道生物学“天命”的，肯定不止我一个人。2001年人类基因组计划草图完成的时候，年龄还小的我从电视新闻里第一次听到了“碱基”这个词，并震惊于随处可见的动物植物背后，居然有如此复杂难懂的概念。初中时，我着迷于物理——能用简洁定律描述世界的“万物之理”，是初谙世事的“中二少年”最合适的理想。而到了高中，我在生物课本里与当年的“碱基”重逢，再一次被生命系统的复杂机制所震撼。在背过了遗传定律和分子生物学知识，了解了“是什么”（What）之后，我希望知道复杂生命背后的“为什么”（Why）和“如何”（How），这也许是我研究生物学的最初动力。

然而大学课程大部分时候是在告诉我，生命系统的细节还可以更复杂、更超乎想象。有句话流传很广：“生物学的唯一定律，就是所有定律都有例外。”且不论这句话里的逻辑问题，它反映了生物学专业学生的普遍困惑；甚至有人说，生物是文科，学好生物主要是要背书，记住零零碎碎的生化反应、基因和通路。

对于我自己来说，这种困惑在进入演化生物学领域后有所缓解。生物学家恩斯特·迈尔认为演化理论提供了生物学中的Why和How，也就是生命系统之所以如是的“终极原因”（ultimate cause）。演化生物学家杜布赞斯基有名言道：“没有演化之光照耀，生物学的一切都毫无道理。（Nothing in biology makes sense except in the light of evolution.）”但是，很多生物学家也往往略带戏谑地把这句话反过来——没有生物学之光照耀，演化研究的一切都毫无意义——为什么这么说呢？

到目前为止，演化生物学的核心是建立在自然选择和中性学说等理论框架下的数学模型，在描述基因组（也就是四个“碱基”字母排列而成的序列）的演化规律、追溯物种分化历史（即构建系统发育历史“演化树”）等方面已经非常成功——基因组演化的数学规律，来源于碱基序列和蛋白质序列变化的生物化学规律，这些相对简单的规律不管在细菌中还是人类中都大同小异。

然而，我们熟知的自然选择等演化驱动力，其本质是千万种不同的环境因素，对生物体生存繁衍效率的影响。一方面，环境因素可能是物理的、化学的乃至来自其他生物的，复杂多样；另一方面，这些因素又是施加在生物体本身，也就是所谓“表型”上，而不是针对基因组蓝图。静止、一维的基因组蓝图，如何展开成为运动着的三维生命系统，这个“基因型—表型映射”的鸿沟，现代生物学还远未填平。大部分的演化生物学研究，关注于对生物多样性的解释，即个别物种如何适应其生存的具体环境，而对于多样性背后的“终极原因”，例如生命演化史上最为关键的那些表型变化——真核细胞、有性繁殖、多细胞生物发育等等——如何发生以及由什么环境因素驱动，我们大多数人仍然只有模糊的概念。

在本书中，莱恩博士试图为这些关键表型的适应性演化事件提出一个统一而简单的驱动因素解释，那就是能量，以及其代言人——线粒体。

在“用统一的规律描述研究对象”这条现代自然科学发展之路上，物理学显然比生物学要领先不少。有关能量守恒和转化的三条热力学定律，可能算得上是物理学中最重要的“终极理论”之一。1944年，薛定谔正是基于热力学第二定律，在《生命是什么》一书中指出生命系统消耗能量获取有序（即“负熵”）的本质。因此，无论演化出怎样的多样性，生命系统都必须吸收能量、利用能量。

本书在第一部分就指出了两个没有例外的生物学规律：所有生物都通过生物膜两侧的质子梯度来产生可用的能量；所有的真核生物都有线粒体。随后，好像电影中的主角逐渐揭露巨大的阴谋一样，作者利用几条跟线粒体能量转化相关的简单事实，向我们展示了复杂生命演化过程中最为重要的几个Why和How。

以真核细胞的起源过程为例：在科研中，证明两个事件之间确定的因果关系比发现二者的相关性要更有挑战，也更令人信服。林恩·玛格利斯的内共生学说提出，真核生物细胞中的线粒体来自被其祖先吞噬的α-变形菌。本书则进一步指出线粒体是复杂的真核生物产生的充分必要条件：细菌的能量产生于其细胞膜上，细胞体积的增大会带来单位体积能量产生速率的下降，体积受限于此的细菌不可能包含足量的遗传物质来指导复杂的生命活动；而线粒体带来的能量产生机制的内化，不仅解除了细胞的体积限制，还给予细胞“挥霍”能量合成遗传物质、运动捕食的机会，成就了复杂的真核细胞。不仅如此，共生起源的线粒体能够在演化中精简其基因组，逐渐形成独立于细胞核的线粒体基因组，虽然仅包含呼吸作用的最核心元件，却是动态调整呼吸作用速率、避免自由基堆积破坏细胞的必要“自治”；而没有经过共生事件的细菌则不可能从无到有演化出这种“自治”，也就不可能自己产生内化的能量产生机制了。因此，有且只有通过线粒体共生，真核细胞的复杂性才有可能在演化中出现。

进一步的论述听起来更像是线粒体在成功入驻真核细胞之后的“一盘大棋”：由于停滞的呼吸作用会产生对细胞结构尤其是遗传物质的破坏，线粒体运行的最核心策略是保持整条呼吸链不停运行，哪怕一部分能量变成热量散失掉也无伤大雅——因而产生了温血动物；在单细胞真核生物中，寄居细胞内的线粒体不希望宿主坏掉，因而在细胞发生损伤时促进其与另外细胞的融合修复——因而产生了性；而在多细胞生物中，同样的线粒体化学信号则启动细胞的凋亡，避免不受控的细胞增殖，并且决定了多细胞生物体细胞和生殖系细胞必须隔离开来；线粒体和细胞核基因的演化速率迥异，但在同一个个体中又必须互相兼容，这决定了性别的最优数量为二，只有一种生殖细胞可以携带线粒体……

最后，既然已经谈到了细胞的凋亡，本书自然也指出了我们作为多细胞生物的死亡与线粒体和能量之间的关系：随着高突变率带来的基因突变增加，细胞中的无缺陷线粒体越来越少，能量产生效率的下降最终导致细胞凋亡，器官衰竭。相应地，作者也给出了延年益寿的灵丹妙药，那就是降低呼吸链中自由基泄漏水平。“自由基”可能是普通大众在生活中常常会听到的字眼，作为能破坏细胞结构的高反应活性基团，它通常出现在各种抗氧化剂类保健食品的宣传中；但是吃进胃里的抗氧化剂，无助于封堵小小线粒体膜上透过的自由基。从“减少自由基”的角度出发，似乎减少对身体和细胞的使用、避免消耗和“磨损”，才是长寿之道。然而，本书指出了我们作为“负熵体”的宿命：自由基并不是罪人，而是重要的能量调节信号，不同物种的自由基泄漏量与其运动能量需求相匹配，反而是鸟类和蝙蝠这类因飞行而有高能量需求的生物，演化出了更低的自由基泄漏量，因此相对同样条件的陆生哺乳类来说寿命更长。“生命在于运动”，诚不我欺。

事实上，演化从来不是一味的“更高更快更强”抑或是“活得更久”，而是以功能与环境“刚刚好”的匹配为目标。究其终极原因，也可以说是能量：生物体为了功能更强总要耗费更多能量，如果不能“变现”成生存的优势，这种功能增强就难以在自然选择中保留下来。因此，我们今天看到的生命形态和现象，可以说都是在千万年的演化中经历了精打细算，每一点能量都得到了利用，而不同的能量利用策略，也造就了万千的生物多样性。

经典的自然纪录片中少不了食肉动物捕猎食草动物的震撼场景，其本质是能量的消耗战。采用短跑追猎的猫科动物往往选择与自己体型匹配的猎物来弥补相应的能量消耗：猎豹捕食羚羊，狮子捕食更大体型的斑马。看似威风的猎豹，因为追求速度而身材苗条，没有多少能量储备，日常处在饿死的威胁中，必须有策略地在激烈的捕猎中分配能量；一次奔跑追逐的失败，或者一处拖后腿的伤痛，就意味着失去生命。而其猎物瞪羚以跳高跳远著称，甚至会用原地跳高来向猎豹进行“武力炫耀”，表明自己充足的能量储备，劝对方不要白花心思。

能量是演化军备竞赛中的永恒主题。猫科的近亲犬科动物，采取了不同的能量策略，以良好的耐力进行长距离追猎和骚扰，拖垮能量转化效率更低的食草动物。在海洋和天空中，动物们也同样以不同的能量策略各居其位：在温暖的热带海洋，鲨鱼等冷血的捕食者得以维持肌肉的反应灵活性；而裹着厚厚脂肪的海生哺乳类和企鹅，则以其内温性的优势，在高纬度的冰冷海水中成为优势的捕猎者。长距离飞行的鸟类，擅长储存和代谢脂肪来产生迁徙时持续的能量供给；以雉鸡为代表的短途飞行鸟类，则更多使用糖类代谢来获取疾飞瞬间的爆发力。

至于我们人类自己，从上世纪中期就有理论提出，饮食中肉类比例的增加使得耗能的大脑发育和运行成为可能，促进了人类祖先的智力演化。从农业文明兴起到两次工业革命，对能量的更有效产生和使用是人类文明进步的根本动力。今日，伴随着大数据计算和人工智能的飞速进步，我们发现其能源消耗将会成为继续发展的限制；而可能为我们这个物种提供无限清洁能源的可控核聚变技术，在人们的翘首期盼中逐步接近实现。

本书不仅阐释了真核细胞产生过程的一种理论，也继续向前追溯，提到了依赖膜结构而存在的化学渗透能可能是生命最初起源的动力。因此，从“负熵机器”在地球上开始存在，到人类的生存、发展、疾病和衰老，能量或许是制约生命系统发展的最重要因素，也应该是我们思考演化乃至生物医学问题的思路和基础。通过这本书，我们能看到作者试图提出生物学理论的“天命”所在：能量，或者说线粒体的能量产生机制，可以解释很多基本而关键的生命现象为何产生（Why）、如何产生（How）。

当然，作者指出书中很多想法并无具体证据和机制，生命系统的复杂程度也难以仅凭单一因素构建模型、做出预测，但阅读本书让我倍受鼓舞。如前所述，现代生物学研究在还原论思想的指导下，已经能将生命系统的各个层次、各种状态拆解描述得颇为细致；作为生物学科研工作者，或许我们应该更多地以“知天命”的心气，去尝试进一步探究生命系统中的统一规律，而非仅仅是多样性的故事。事实上，本书阐述的很多事实，我已经急不可耐地想要在我关注的演化问题上加以考虑。而作为非专业人士的读者，也绝对可以从阅读莱恩博士思路清晰而又引人入胜的文字中，获得最为专业严谨的科学知识和思维逻辑，以及窥探生命“终极原因”的美好体验。

中国科学院动物研究所

邹征廷