第一节　病因与发病机制

一、病因

（一）GAS咽部感染是诱发风湿热的病因

一般认为风湿热发病与GAS的高度抗原性有关。

1.GAS的结构

GAS由外而内依次为荚膜、细胞壁、细胞膜和细胞质。

（1）荚膜（外囊）：由透明质酸组成，可抵抗白细胞吞噬而起保护作用，与人体滑膜和关节液的透明质酸蛋白之间存在共同抗原性。

（2）细胞壁：共分3层：①外层由蛋白质组成，含M、T、R蛋白。M蛋白与T蛋白同为GAS的免疫学亚型标记，是决定细菌毒力的主要物质，有保护细胞和抗吞噬的能力。它位于细胞的表面，呈纤毛样突出，通过其上的脂磷壁酸与人体咽部黏膜上皮的纤维结合素起黏附作用而侵入人体。在已确认的130多个M蛋白血清型中，M1、M3、M5、M6、M14、M18、M19、M24、M27、M29型被认为与风湿热有关。②中层由碳水化合物（C多糖）组成。含组特异性抗原，其抗原性取决于所含的N-乙酰葡萄糖胺。人类和哺乳动物结缔组织的糖蛋白和黏多糖也含有N-乙酰葡萄糖胺。已证明心瓣膜、软骨、角膜的糖蛋白与GAS的多糖之间存在共同抗原性。③内层由黏肽组成。

（3）细胞膜：其抗原性结构是脂蛋白。A组溶血性链球菌的细胞膜最少含有一种与别组（除C—G组外）溶血性链球菌细胞膜不同的特异性抗原。此抗原与哺乳动物的组织如肾基底膜、肌质膜（包括心肌肌膜）、胸腺细胞、脑视丘下部和尾核的神经元有共同的抗原决定簇。

（4）细胞质：为细胞原生质，含DNA和RNA。

2.GAS的细胞外产物

已知有20种以上，包括毒素和酶。链球菌溶血素“O”（ASO）和溶血素“S”有毒性作用，能溶解红细胞和使心肌细胞溶酶体破裂，造成心肌和关节组织损害。蛋白酶可溶解M蛋白，静注动物后可引起心肌病变。ASO、链激酶、透明质酸酶、DNA酶B（DNase-B）和核苷酶等具有抗原性，均可产生抗体。通过对上述抗体的测定有助于确定链球菌感染是否存在。但上述细胞外产物不引起自身免疫反应。

（二）病毒感染与风湿热的关系

Butsh等提出病毒可能是风湿性心瓣膜病和风湿热的病因，也可能是细菌与病毒协同作用诱发风湿热。但近年未有进一步的研究证明此观点。

据WHO统计，全世界目前至少有1.56亿人患RHD，每年新发病例约50万人，其中约有30万人发展成为RHD患者，每年约有23.3万人死于急性风湿热或RHD。虽然20世纪后半叶发达国家的风湿热发病率已大幅下降，但大多数发展中国家风湿热和RHD的发病一直相当严重，发病率＞50/10万。而澳大利亚中部和北部土著人发病率最高，文献报道为（245～351）/10万儿童。

二、发病机制

即使在流行期，在众多GAS感染中，只有少数（1%～3%）发生风湿热。关于链球菌如何诱发风湿性关节炎和心肌炎，其机制至今尚未彻底明了。

（一）免疫发病机制

GAS入侵咽部后经1～6周潜伏期而发病，被认为是机体对GAS的一种迟发型变态反应。早在20世纪60年代，Zabriskie及Freimer等就发现风湿热和RHD患者血清中存在有抗心肌抗体，并证明此抗体能在体外与心肌结合。不少研究发现GAS结构成分与哺乳动物机体组织存在有多种交叉抗原，可诱发机体产生相应的抗体。目前认为GAS菌体的多种结构成分（如细胞壁、细胞膜或胞质）的分子结构和人体某些组织的分子结构相同或极相似，因而出现交叉免疫反应，此即分子模拟现象。它在风湿热的发病中有重要意义。

GAS感染人体后，人体产生了大量的自身抗体及活化的自身反应性T细胞。内皮细胞也被激活，表达血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）。随后T细胞（包括CD+4和CD+8T细胞）通过内皮细胞渗透进入无血管结构的心瓣膜，形成Aschoff小体或内皮下形成包含巨噬细胞和T细胞的肉芽肿病灶。最终由于新生血管的形成及病情的进展，心瓣膜变成瘢痕样的慢性病变，导致RHD。目前内皮细胞被认为是风湿性心肌炎发病机制的焦点。

不少事实也证明在风湿热的发病中有细胞免疫参与：①风湿热时可测出多种细胞免疫激活的标记物，如TNF-α、IFN-γ、IL-1。②应用GAS膜作为刺激物，可使风湿热患者外周血淋巴细胞和心肌细胞促凝血活性增高。

（二）超抗原的作用

超抗原是一组由细菌和病毒合成的独特的糖蛋白，超抗原可激活比普通抗原高达1000～100000倍的T细胞。大量的T细胞被激活后产生多种细胞因子，并使巨噬细胞和其他免疫细胞被激活。超抗原这种强大的刺激效应可能激活体内本来存在的少量的自身反应性T细胞，从而诱发某些自身免疫病。链球菌M蛋白已经公认为一种超抗原。此外，GAS致热性毒素或称红斑毒素是GAS另一种致病性超抗原。

（三）遗传易感性

在上呼吸道感染的人群中仅有少数人发生风湿热，且风湿热患者有容易复发的倾向。同一风湿热患者家族成员发病率较无风湿热的家族为高，单卵双胎同时患风湿热者较双卵双胎者为高。