第六节　食管癌免疫治疗

近年来，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌等多个肿瘤中均显示出较好的疗效。PD-1是表达在活性T淋巴细胞上的免疫抑制跨膜蛋白，与其配体PD-L1和PD-L2结合，调控T细胞激活、免疫耐受以及免疫介导的组织损伤。抗PD-1单抗可用于所有错配修复基因缺失（deficient mismatch repair, dMMR）的肿瘤，所以建议常规对所有晚期食管癌患者进行MMR或微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）检测。抗PD-1单抗在食管鳞癌和胃食管结合部腺癌中的初步结果鼓舞人心，前景广阔。

一、食管腺癌

基于KEYNOTE-012［36］和KEYNOTE-059［37］，抗PD-1单抗单药推荐用于治疗二线以上的PD-L1阳性的胃或胃食管结合部腺癌。KEYNOTE-062入组的是PD-L1的综合阳性评分（combined positive score, CPS）≥1分的初治的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，对比一线接受单纯PD-1单抗、单纯化疗或PD-1单抗联合化疗3组的疗效，结果显示PD-1单抗联合化疗并未优于单纯化疗，CPS≥10分的患者一线应用单药PD-1单抗治疗的疗效较好，OS可达17.4个月［38］。但KEYNOTE-181显示食管腺癌二线应用PD-1单抗没有明显获益［39］。

抗CTLA-4单抗单药对于胃或胃食管结合部肿瘤没有明显获益。但是抗CTLA-4联合抗PD-1单抗的研究初步显示，纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg可达到较高的有效率（24%），12个月生存率为35%；但同时该组的3/4级治疗相关不良反应的发生率也最高，达47%［40］。目前缺乏该联合用药方案在中国人群中的疗效和不良反应数据，本指南尚不推荐。

二、食管鳞癌

抗PD-1单抗的Ⅱ期临床研究在食管鳞癌中初步观察到一定疗效。KEYNOTE-028［41］和KEYNOTE-180［42］研究分别入组二线及二线以上的晚期食管癌患者，应用帕博利珠单抗治疗的有效率分别为28%和14.3%。纳武单抗治疗二线以上的食管鳞癌的研究表明单药的有效率为17%［43］。这些结果均优于二线以上的化疗或吉非替尼等靶向治疗。KEYNOTE-181的结果显示，帕博利珠单抗对照化疗二线治疗食管癌，在不筛选PD-L1表达的情况下总生存时间无改善，其中食管鳞癌中帕博利珠单抗对比化疗的中位生存期为8.2个月vs. 7.1个月（HR 0.78，P=0.009 5），而PD-L1的CPS≥10分的患者OS可显著获益（9.3个月vs. 6.7个月，HR 0.69，P=0.007 4）［39］。目前国内外开展的二线应用抗PD-1单抗对照化疗治疗食管鳞癌的临床研究均公布得到阳性结果。抗PD-1单抗联合化疗一线治疗食管癌的临床研究同样在进行中。

在2019年CSCO和ESMO上分别公布了KEYNOTE-181的亚洲和中国亚组人群的分析结果，帕博利珠单抗在亚洲（中位OS 10.0个月对比6.5个月）和中国人群（中位OS 8.4个月对比5.6个月）中的疗效数据显著优于治疗整体研究人群数据，且在各个亚组中均有显著获益。ESCORT是针对中国食管鳞癌的二线临床研究，卡瑞利珠单抗对比研究者选择的单药化疗，结果示卡瑞利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS 8.3个月，化疗组仅为6.2个月（HR 0.71，p=0.001 046）。ATTRACTION-03研究结果证实，纳武利尤单抗相对于化疗二线治疗食管鳞癌，纳武利尤单抗治疗组OS达到10.9个月，化疗组为8.4个月（HR 0.77，p=0.019）。无论肿瘤PD-L1表达情况，均有生存获益。抗PD-1单抗联合化疗一线治疗食管癌的临床研究正在进行中。

但是免疫治疗存在其特殊的免疫相关不良事件，疗效上存在假进展及超进展等特殊表现，建议在经验丰富的医院开展。