一、发病4.5h内患者——静脉溶栓治疗

已有多个临床试验对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓疗效和安全性进行了评价，研究的治疗时间窗包括发病后3h内、3～4.5h及6h内。NINDS试验结果显示，3h内rt-PA静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者人数显著高于安慰剂组，两组病死率相似［60］。症状性颅内出血发生率静脉溶栓组和高于安慰剂组。ECASS Ⅲ试验显示，在发病后3～4.5h静脉使用rt-PA仍然有效［61］。IST-3试验中提示发病6h内进行rt-PA静脉溶栓获益不明确［62］。随后的系统评价分析了12项rt-PA静脉溶栓试验，包括7 012例患者，提示发病6h内rt-PA静脉溶栓整体临床结局获益不明显，在发病3h内进行rt-PA静脉溶栓，80岁以上与80岁以下患者效果相似［63］。

对于卒中症状轻微或迅速改善、近3个月内接受过大手术以及近期发生过心肌梗死的患者，静脉溶栓的风险与获益比尚需权衡和进一步研究。对于正在服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂的患者，rt-PA静脉或动脉溶栓可能不利，因此不予推荐。除非敏感的实验室检查，如APTT、INR、血小板计数以及蛇静脉酶凝结时间（ECT）、凝血酶时间（TT）或凝血因子Xa因子活性测定正常，或超过2d未服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂（假定肾功能正常）。

用多模式MRI或CT帮助选择超过4.5h但存在半暗带可以溶栓的患者仍为研究热点。使用rt-PA除出血风险外，也有出现血源性水肿引起呼吸道部分梗阻的报道。

发病4.5h内缺血性卒中患者静脉溶栓部分管理的流程图具体见图4-2。

（一）静脉溶栓的适应证及禁忌证（表4-4、表4-5）

（二）溶栓相关处理

应密切监护基本生命功能（包括体温、脉搏、呼吸、血压和意识状态）。需紧急处理的情况有颅内压增高、严重血压异常、血糖异常和体温异常、癫痫等。

1.呼吸与吸氧

（1）必要时吸氧，应维持血氧饱和度＞94%。气道功能严重障碍者应给予气道支持（气管插管或切开）及辅助呼吸。

（2）无低氧血症的患者不需常规吸氧。

2.心电监测与心脏病变处理

脑梗死后24h内应常规进行心电图检查。根据病情，有条件时进行持续心电监护24h或以上，以便早期发现阵发性心房颤动或严重心律失常等心脏病变；避免或慎用增加心脏负担的药物。

3.体温控制

（1）对体温升高的患者应寻找和处理发热原因。如存在感染，应给予抗生素治疗。

（2）对体温＞38°C的患者应给予退热措施。

4.溶栓治疗相关血压控制

多项临床随机试验研究表明急性卒中患者接受阿替普酶静脉溶栓治疗前血压需控制在收缩压＜180mmHg、舒张压＜100mmHg，溶栓治疗后24h内应保证患者血压＜180/100mmHg。对于考虑溶栓治疗的AIS患者，特别的血压管理指南已经确定（表4-6），其中包括以缓和的方法将血压降低到185/110mmHg以下以便适合静脉应用rt-PA溶栓治疗。一旦给予静脉应用，血压必须保持在180/105mmHg以限制脑出血的风险。在最初24h，血压越高，伴随的脑出血风险越大，两者呈线性关系。一些观察性研究表示，血压水平较高［64-70］以及血压变异性较大［71］的卒中患者接受阿替普酶溶栓治疗后具有更高的出血风险。血栓事件发生后可能导致高风险出血转化事件发生的准确血压值尚不明确。在未来关于静脉溶栓治疗的RCT中，血压水平有待于作为关注的研究目标。

在6项对于卒中后6h内进行静脉溶栓桥接血管内机械取栓及球囊扩张的临床效果RCT（REVASCAT、SWIFT PRIME、EXTENDIA、THRACE、ESCAPE以及MR CLEAN［40-44］）中，有5项排除了血压水平大于185/110mmHg的患者。而另外一项研究（ESCAPE研究）中［25］，没有对于血压水平的排除标准。DAWN研究同样将大于180/100mmHg作为了研究的排除标准之一［26］。虽然这些RCT对于设定这一血压数值的原因没有明确的说明，但根据其研究结果，目前将该数值作为指南推荐有合理性。

5.血糖控制

（1）高血糖：

约40%的患者存在卒中后高血糖，对预后不利。血糖超过l0mmol/L时给予胰岛素治疗。应加强血糖监测，血糖值可控制在7.7～10mmol/L。

（2）低血糖：

血糖低于3.3mmol/L时，可给予10%～20%葡萄糖口服或静脉注射治疗。目标是达到正常血糖。

（三）rt-PA给药剂量及方法

rt-PA 0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推注，其余90%药物溶于100ml的生理盐水，持续静脉滴注1h。用药期间及用药24h内应严密监护患者（表4-7）。

（四）其他推荐

年龄、基线NIHSS、血管是否再通和sICH是影响预后的主要因素。观察性Meta分析显示，与年龄＜80岁患者相比，年龄＞80岁AIS患者获得良好预后的机会减少50%。但另一项关于6个RCT的Meta分析显示，在发病＜3h，年龄＞80岁AIS患者中静脉rt-PA溶栓与未溶栓相比较仍然可获益（OR=1.4，95% CI：1.3～1.6，n=3 439）。

年龄大和基线时卒中严重程度高是预后不良的重要预测因素。但是据IST-3研究和Meta分析表明，rt-PA静脉溶栓治疗基线严重的AIS，获益并没有降低。在NINDS研究后的分析中发现，在发病＜3h时轻型卒中静脉溶栓仍然可获益［72-73］，同时脑梗死出血转换的风险低。

ENCHANTED研究并没有证实低剂量（0.6mg/kg）rt-PA和标准剂量（0.9mg/kg）同样有效（OR=1.09，95% CI：0.95～1.25），但是出血风险有所降低（OR=0.48，95% CI：0.27～0.86）［74］。

在人群中血小板减少的比例约为0.3%。在未服用华法林，无终末期肾病、肿瘤等可疑凝血机制异常疾病史的患者中INR异常的比例约为0.4%［75］。应用低分子肝素患者静脉rt-PA溶栓研究的样本量较小，但是结果显示sICH风险增加（OR=8.4，95% CI：2.2～32.2），死亡风险增加（OR=5.3，95% CI：1.8～15.5），预后良好比例下降68%［76］。

观察性研究显示，基线MRI提示微出血，静脉rt-PA溶栓后sICH风险增加（RR=2.36，95% CI：1.21～4.61）。当微出血＞10个时，sICH风险明显增加（RR=7.01，95% CI：3.20～15.38）。由于微出血＞10个比例不足1%，不推荐在静脉溶栓前常规MRI检查除外微出血［77］。

阿昔单抗等Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和rt-PA静脉溶栓联合应用的证据尚不充分［78］。回顾性病例对照研究显示，静脉溶栓24h内早期抗栓可能是安全的，出血风险并没有增加。

在某些具体情况下，溶栓的获益或风险缺乏RCT或队列研究等高级别循证医学证据，但具有多数专家共识，具体如下，供参考。详见表4-8。

（五）其他溶栓药物

除rt-PA以外，有不同研究分别评价了尿激酶、去氨普酶、替奈普酶（TNK-tP）静脉溶栓和超声辅助静脉溶栓的有效性和安全性［81］。一项研究结果显示AIS在发病6h内采用尿激酶溶栓相对安全、有效［32］。在去氨普酶研究（DIAS-3）中，在发病3～9h并且合并大血管重度狭窄或闭塞的AIS患者，给予去氨普酶（90μg/kg）或安慰剂，在疗效和安全性上没有统计学差异，去氨普酶没有改善疗效，也没有增加出血的比例［98］。在超声辅助静脉溶栓研究（NOR-SASS）中，对发病4.5h内的AIS患者给予替奈普酶（TNK-tP）或rt-PA静脉溶栓后，随机分为治疗组或安慰剂组，两组有效性终点（24h NIHSS改善率和90d神经功能良好）或安全性终点（sICH）没有统计学差别［79］。