第二节 抗血小板治疗在缺血性卒中一级预防中的应用

常用抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等，鉴于主要研究证据来源于阿司匹林，本指南主要讨论阿司匹林作为抗血小板治疗是否值得推荐。

目前的Meta分析显示，阿司匹林在普通人群中对于首次卒中预防有害无益。其中，一项Meta分析纳入了9项临床研究，共100 038例（阿司匹林组n=50 868，对照组n=49 170），结果发现阿司匹林对于卒中（OR=0.919，95% CI：0.828～1.021，P=0.116）的一级预防没有整体效果，各试验间没有异质性［492］。另一项Meta分析发现阿司匹林能够降低缺血性卒中（RR=0.86，95% CI：0.75～0.98）的风险，但是同时会增加出血性卒中（RR=1.36，95% CI：1.01～1.82）的风险，各试验间也没有异质性［493］。有研究表明阿司匹林的心血管风险预防10年获益较出血风险高3%～11%不等，且与年龄、性别相关［494］。AHA关于心血管疾病和卒中一级预防的指南建议冠状动脉心脏病风险（ASCVD）≥10%的患者可以使用阿司匹林作为心血管疾病一级预防［495］。2016年USPSTF纳入11项研究的Meta分析显示，小剂量（75～81mg/d）阿司匹林仅在10年ASCVD风险≥10%的患者中，净获益才会超过出血风险［496］。2018年阿司匹林降低原始血管事件风险研究（ARRIVE）纳入了12 546例具有中等心血管疾病的，无糖尿病及高出血风险的患者，结果显示阿司匹林组与安慰剂组主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或TIA）的发生率无统计学差异（4.29%vs. 4.48%，P=0.603 8）；但阿司匹林的应用使胃肠道出血（主要是轻微出血）风险显著增加（0.97% vs. 0.46%，P=0.000 7）［497］。阿司匹林用于减少老年人血管事件的研究（ASPREE）纳入了19 114例70岁及以上的无心血管疾病、痴呆及残疾的老年人，研究发现阿司匹林治疗组心血管事件发生率与安慰剂组无统计学差异（阿司匹林组10.7/1 000人年 vs.安慰剂组11.3/1 000人年，HR=0.95，95% CI：0.83～1.08），但阿司匹林组发生大出血的风险较安慰剂组升高（阿司匹林组8.6/1 000人年 vs.安慰剂组6.2/1 000人年，P＜0.001），多为胃肠道出血，未增加致死性出血的风险［498］。目前仍无证据表明一般人群在低风险的情况下应用抗血小板药物可降低卒中的风险。因此，阿司匹林在卒中一级预防中的获益仅限于小部分患者。一些相关的试验需要进一步表明使用阿司匹林和其他抗血小板药物能够用于卒中一级预防。

一项纳入6项研究，共10 117人的Meta分析和日本糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防研究（JPAD）及JAPD-2研究显示，糖尿病患者应用阿司匹林对心脑血管事件无明显影响，同时可能会增加2型糖尿病患者胃肠道出血的风险［499-501］。出血性卒中和严重的消化道出血的合并发生率无统计学差异。JPAD亚组研究表明与未降压治疗的糖尿病患者相比，阿司匹林治疗（HR=1.64，95% CI：0.83～3.29）可以降低高血压糖尿病患者（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）的脑血管事件发生率，尽管95% CI显示可能没有获益。意大利一项基于人群的队列研究显示，无论是否使用阿司匹林，糖尿病与重大出血风险增加直接相关（RR=1.36，95% CI：1.28～1.44）［502］。心血管事件在糖尿病患者的研究（ASCEND）纳入了15 480例患有糖尿病且无心血管疾病的患者，于近期公布的研究结果显示阿司匹林治疗可以使严重血管事件风险降低12%（阿司匹林组8.5% vs.安慰剂组9.6%，RR =0.88，95% CI：0.79～0.97，P=0.01），但同时使大出血的风险增加29%（阿司匹林组4.1% vs.安慰剂组3.2%；RR=1.29，95% CI：1.09～1.52，P=0.003）［503］。一项Meta分析显示，糖尿病患者应用阿司匹林可减少心血管事件（RR=0.91，95% CI：0.82～1.00），但不减少卒中的发生（RR=0.84，95% CI：0.64～1.11）［504］。另有4项Meta分析也发现糖尿病患者使用阿司匹林并未减少卒中发生［505-508］。一篇关于患糖尿病人群心血管疾病一级预防的集中多地区的区域性报告和其他的研究建议糖尿病患者10年心血管发病风险大于10%（50岁以上的男性和60岁以上的女性至少有1个主要危险因素，如吸烟，高血压，血脂异常，遗传性心血管疾病史或蛋白尿），且无阿司匹林相关出血并发症的高风险者可应用低剂量阿司匹林［509-510］。不建议阿司匹林用于糖尿病低风险患者的心血管疾病预防，可考虑用于中间风险的人群（10年发病率5%～10%）。

阿司匹林有助于预防冠状动脉心脏病但不能降低卒中风险，然而在这些一级预防研究中纳入的女性患者相对很少。WHS研究发现45岁及以上的女性隔日口服阿司匹林100mg，其主要复合终点事件中减少9%（RR=0.91，95% CI：0.80～1.03，P=0.13）虽无统计学意义，但卒中的风险降低了17%［511］。这一情况是基于缺血性卒中的风险降低了24%（RR=0.76，95% CI：0.63～0.93，P=0.009）并且出血性卒中的风险无显著增加（RR=1.24，95% CI：0.82～1.87，P=0.31）。消化道出血需输血治疗在阿司匹林组发生率更高（RR=1.40，95% CI：1.07～1.83，P=0.02）。阿司匹林最一致的获益是入组时年龄≥65岁的女性，其主要心血管情况的风险概率降低了26%（RR=0.74，95% CI：0.59～0.92，P=0.008），其中缺血性卒中的风险降低了30%（RR=0.70，95% CI：0.49～1，P=0.05）。亚组分析显示对那些患有高血压病史（RR=0.76，95% CI：0.59～0.98，P=0.04），高脂血症（RR=0.62，95% CI：0.47～0.83，P=0.001），或糖尿病（RR=0.46，95% CI：0.25～0.85，P=0.01）或10年心血管风险≥10%（RR=0.54，95% CI：0.30～0.98，P=0.04）的女性可减少卒中风险。WHS进一步的亚组分析发现，阿司匹林整体上不能减缓女性偏头痛患者的情况（有或无先兆），但使用阿司匹林与增加心肌梗死风险有关，尤其是有先兆的偏头痛患者（RR=3.72，95%CI：1.39～9.95），这个意外发现可能是巧合［404］。日本一级预防研究（JPPP）是一个多中心、开放标签、随机平行对照研究，纳入了60～85岁的老年人群。研究发现阿司匹林治疗组与对照组5年累积主要结局事件发生率没有统计学差异，但阿司匹林治疗降低了非致死性心肌梗死的发生率［阿司匹林组为0.30（95% CI：0.19～0.47），非阿司匹林组为0.58（95% CI：0.42～0.81）；HR=0.53，95% CI：0.31～0.91，P=0.02］和TIA的发生率［阿司匹林组为0.26（95% CI：0.16～0.42），非阿司匹林组为0.49（95% CI：0.35～0.69），HR=0.57，95% CI：0.32～0.99，P=0.04］，但同时也增加了发生需要输血或住院治疗的颅外出血的风险［阿司匹林组为0.86（95% CI：0.67～1.11），非阿司匹林组为0.51（95% CI：0.37～0.72），HR=1.85（95% CI：1.22～2.81），P=0.004］［512］。2016年JPPP研究再次评估了阿司匹林对卒中风险的预防作用及其颅内出血的风险。研究显示，年龄＞70岁，合并卒中危险因素如吸烟、糖尿病者应用阿司匹林不能降低缺血性卒中风险，其颅内出血风险与非阿司匹林治疗组亦无统计学差异［513］。

一项临床研究显示，阿司匹林不能有效降低低踝肱指数患者致死或非致死性冠脉事件、卒中或血管重建术的发生率［514］。一篇纳入12项临床研究的Meta分析评估了西洛他唑与安慰剂的效果，该Meta分析包含了3 782、1 187和705例患有外周动脉疾病、脑血管疾病和冠状动脉内支架植入术的患者［515］，研究显示，治疗组比安慰剂组血管事件发生率低（RR=0.86，95% CI：0.74～0.99，P=0.038），包括低发生率的脑血管事件（RR=0.58，95% CI：0.43～0.78，P＜0.001），同时没有增加严重出血并发症（RR=1，95% CI：0.66～1.51，P =0.996）。该Meta分析的一级和二级预防人群并不是单独进行分析，但是，这些试验之间的异质性无统计学意义。

在高血压最佳治疗亚组分析试验（HOT）中，肾功能衰竭者［肾小球滤过率小于45ml·min-1·（1.73m2）-1］使用阿司匹林可减少卒中风险（HR=0.21；95% CI：0.06～0.75）。同时总死亡率减少了一半（HR=0.51，95% CI：0.27～0.94），心血管病死亡率减少为64%（HR=0.36，95% CI：0.14～0.90）［516］。然而，这些结果都是基于一项析因分析。鉴于少数的参与者处在慢性肾脏疾病的4期或5期［肾小球滤过率小于30ml·min-1·（1.73m2）-1］，该人群的相对风险和阿司匹林的获益并不明确。一项Meta分析纳入了1996—2015年非终末期肾病患者，结果显示阿司匹林不能预防心血管事件，死亡率也无明显降低。此外阿司匹林可能会增加主要出血事件的风险［517］。