第一节　药物性肾小管—间质性肾炎

【定义】

药物作用于机体对肾脏组织造成的损伤。一般分为药物性急性肾小管—间质性肾炎（ATIN）和药物性慢性肾小管—间质性肾炎（CTIN）。各种不同的药物性TIN临床表现可能不甚相似，但是病理学上大同小异，表现为炎症细胞浸润，如淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞等，尤其是嗜酸性粒细胞浸润具有一定的提示价值，但并非绝对特异性，还有肾小管损伤，纤维组织增生。麻醉剂、吗啡类药物过量或长期使用，会对肾脏造成损害。碳酸锂是一种常用的精神病药物，用于治疗躁狂症等，用药安全范围较窄，中毒剂量和治疗量接近，使用不当可出现不良反应。

【临床特征】

1.流行病学

（1）发病率：

药物性TIN并不少见。急性期，80%患者于首次给药后3周内起病，也可短至1天或2个月以上发病。再次服药者潜伏期较短，多为3～5天。

（2）发病年龄：

各个年龄段，以成人常见。

（3）性别：

男女无明显差异。

2.症状

ATIN临床表现可多种多样，呈非特异性，包括不适、衰弱、乏力、发热、关节痛和皮疹等，并且可合并肾小球疾病。伴有肾小球疾病者，表现为胃肠道不适（28.6%）、少尿（23.8%）、皮疹（14.3%）和水肿，肌酐升高。药物性ATIN，症状表现为全身过敏反应，一般无高血压和水肿，偶有肉眼血尿或红细胞管型，部分起病隐匿。药物性CTIN呈慢性进行性发展，临床表现隐匿，直至肾功能衰竭，才明显表现出异常，如尿蛋白、肌酐升高等。伴有反映肾小管功能缺陷的其他尿检异常的表现，如糖尿、磷酸尿和失钠等。麻醉剂、吗啡过量时可有呼吸抑制、欣快感等。锂在人体的代谢机制是肾脏滤过，肝脏对其无解毒功能，体内蓄积过多，肾脏排泄功能减退导致锂中毒，主要影响神经系统、心脏及呼吸系统、肾脏等。锂中毒急性期，患者表现为恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等消化道症状，典型中毒症状为急性脑病综合征（意识模糊、共济失调、震颤、痉挛、抽搐、反射亢进等），少尿，肾功能异常。

3.实验室检查

药物性ATIN尿检异常和肾功能异常，表现为急性肾功能损害、轻度蛋白尿（＜1g/d）、血尿、白细胞尿。

4.影像学特点

肾脏体积轻度增大。

5.治疗

查找原因，尽早停药，并避免再次应用。药物疗法，糖皮质激素和免疫抑制剂，如环磷酰胺。少数重症患者伴有急性肾衰竭，应用糖皮质激素治疗，2周内病情仍无明显改善，可使用环磷酰胺治疗。锂中毒时严重者需及时血液透析，避免方法是及时发现神经系统症状，定期监测血锂浓度，以便及时发现及时处理。

【病理变化】

1.大体特征

肾脏体积增大，色苍白，肾脏切面皮质、髓质界限不清楚。

2.镜下特征

（1）组织学特征

1）药物性ATIN：

病变程度和分布不均一，一般多中心分布，病变呈斑片状，位于皮质和皮髓质交界处，严重时炎症遍及皮质及髓质，淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，淋巴细胞以T细胞为主，可有组织细胞反应，嗜酸性粒细胞浸润对于诊断具有提示价值，约＜50%的病例可见嗜酸性粒细胞浸润，但不特异，间质水肿或伴有黏液变性，无明显纤维化，极少数可见肉芽肿，为非特异性表现。肾小管上皮细胞肿胀，部分上皮细胞向腔内脱离、坏死，并见细胞核碎屑，有时炎症细胞嗜肾小管上皮细胞，称为肾小管炎，少数病例可见血管炎。肾小球病变不明显，或轻微系膜增生，类似于微小病变。

2）药物性CTIN：

病变的特征是炎症细胞浸润，进行性间质纤维化和硬化。肾小管基底膜增厚与破裂、肾小管萎缩以及管腔内出现白细胞管型，间质淋巴细胞浸润，肉芽肿形成。肾小球和肾血管结构近乎正常，随疾病进展，肾小球缺血性萎缩，基底膜皱缩，系膜细胞增生，逐渐演变为肾小球硬化（图2-6-1）。肾乳头缩小、坏死或形成疤痕。

3）麻醉剂、吗啡类药物性肾脏损伤：

最初累及肾乳头、髓襻、毛细血管，上皮细胞水肿，血管内皮细胞肿胀，空泡变性。随着疾病进展，肾乳头坏死，远曲小管、集合管坏死，间质纤维化，间质见淋巴细胞、浆细胞浸润，并可有泡沫样组织细胞浸润，后期肾小管广泛性坏死、肾小管萎缩，代偿性扩张，基底膜增厚、纤维化，上皮细胞水肿，间质片状纤维化，大量淋巴细胞、浆细胞浸润，肾小球缺血性萎缩。免疫病理：间质可见少量免疫复合物，不具特异性。电镜：毛细血管基底膜增厚，葱皮样，肾小球基底膜皱缩，系膜细胞萎缩，胞质减少，足细胞突起减少。

4）碳酸锂中毒：

肾小管扩张，肾小管萎缩，上皮细胞水肿及空泡变性，坏死，间质淋巴细胞及浆细胞浸润。

（2）免疫病理：

病变急性期，肾小管及间质可见少量免疫复合物及补体沉积，持续时间多少不等，一般＜2月。部分抗生素引起的AIN，肾小管基底膜可见IgG沉积。一般肾小球无免疫复合物沉积，后期部分肾小管基底膜可有少量免疫复合物沉积。

3.超微结构特征

肾小球无明显病变，肾小管基底膜增厚，小管间见炎症细胞浸润，纤维束增粗。

【鉴别诊断】

1.膜性肾病/膜性肾小球肾炎

该类疾病肾小球具有明显病变，如基底膜增厚，肾小球上皮下见嗜酸性免疫复合物沉积，可有双轨、钉突等表现。免疫组化或免疫荧光检查可以证实免疫复合物的沉积部位在肾小球血管基底膜、上皮下等，可以诊断。

2.微小病变性肾病

特征是肾小球病变轻微，免疫组化或免疫荧光检查无免疫复合物沉积。电镜检查，足细胞足突消失，具有特征性表现，可以确诊。

3.IgA肾病

特征是肾小球系膜增生，可以伴有硬化或无，间质也可有炎症细胞浸润。免疫组化或免疫荧光检查肾小球系膜见IgA和补体C3沉积，基底膜无免疫复合物沉积。

4.肾脏肉芽肿性炎症

如结核、结节病等。结合临床、抗酸染色及结核分子病理学检测，诊断一般不难。