第四节 C3肾小球病
C3肾小球病（C3 glomerulopathy，C3G）是近年来新定义的一组以补体C3沉积为特征的肾小球疾病。C3G病变肾小球形态表现多种多样，根据电镜下电子致密物的沉积部位及特点，将C3G分为致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）和C3肾小球肾炎（C3 glomerulonephritis，C3GN）。该病发病机制与补体旁路途径及末端通路的异常调节有关。
一、致密物沉积病
【定义】
致密物沉积病是以肾小球基底膜致密层内出现均质的、缎带状高电子致密物沉积为主要特征的一类慢性肾小球疾病。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
罕见，存在种族、地域差异，国外报道发病率占原发性肾小球疾病的1.6%～3.3%，在我国仅占0.04%～0.2%。
（2）发病年龄：
好发于儿童和青少年，少数病例超过60岁，中位年龄14岁。
（3）性别：
男女无明显差别。
2.症状
主要表现为肾病综合征、蛋白尿、血尿、持续性低补体血症等，最终进展为慢性肾功能不全和肾衰竭。少数伴有肾外表现，包括视网膜黄斑变性、脂质代谢障碍及脉络膜疣等。
3.实验室检查
血清补体C3降低，C4正常。
4.治疗
目前尚无特殊有效的治疗方法。主要以降压、降脂等对症治疗，包括肾素-血管紧张素抑制剂、细胞免疫抑制、血浆置换、依库珠单抗等。肾移植远期疗效并不乐观，移植后复发率高达84.6%。
5.预后
预后欠佳，确诊后36%～50%的DDD患者在10年内最终进展为终末期肾（end-stage renal disease，ESRD）。患者发病年龄、血肌酐水平及是否出现新月体均是影响预后的关键因素。
【病理变化】
1.大体特征
无特殊。
2.镜下特征
（1）组织学特征：
肾小球病理表现呈多样性。膜增殖型最常见，占90%。系膜增生型、轻微病变型、局灶节段坏死型、毛细血管内增生型、结节硬化型及新月体性肾炎型等相对少见，占10%。主要表现毛细血管袢弥漫性增厚，系膜区不同程度扩大，PASM-Masson染色基底膜嗜银性减弱，呈粉红色或灰褐色，并见具有折光性的嗜复红蛋白沿基底膜线性沉积，嗜复红蛋白沉积明显者基底膜呈“夹心饼干”样改变、假双轨形成（图2-4-10A～F）。肾小球基底膜、包曼囊壁和部分肾小管基底膜PAS染色强阳性（图2-4-10G、H）。新月体性肾炎型病例，细胞性新月体最常见，纤维细胞性或纤维性新月体少见，除了新月体外，常伴有膜增殖或肾小球硬化（图2-4-10I、J）。
图2-4-10 致密物沉积病
A.PASM-Masson×20膜增殖型致密物沉积病，肾小球呈分叶状，基底膜嗜银性减弱，嗜复红蛋白线性沉积；B.PASM-Masson×20膜增殖型致密物沉积病，基底膜嗜银性减弱，基底膜及系膜旁区嗜复红蛋白线性沉积；C.PASM-Masson×20系膜增生型致密物沉积病，系膜区重度扩大，节段双轨，基底膜及包曼囊壁增厚，嗜复红蛋白线性沉积（↑）；D.PASM-Masson×40系膜增生型致密物沉积病，系膜区重度扩大并见多量嗜复红蛋白沉积，基底膜增厚，嗜银性减弱呈灰褐色，部分基底膜内嗜复红蛋白沉积形成假双轨；E.PASM-Masson×40轻微病变型致密物沉积病，基底膜增厚，嗜银性减弱，嗜复红蛋白沉积；F.PASM-Masson×20基底膜增厚，部分基底膜内嗜复红蛋白沉积形成“夹心饼干”样改变；G.PAS×40系膜区和基底膜PAS染色强阳性；H.PAS×20新月体性肾炎型致密物沉积病，系膜区、基底膜、包曼囊壁和部分肾小管基底膜等多处PAS染色强阳性；I.PASM-Masson×40新月体性肾炎型致密物沉积病，细胞性新月体，基底膜增厚，嗜银性减弱；J.PASM-Masson×20新月体性肾炎型致密物沉积病，细胞性新月体，肾小球分叶状，膜增殖伴节段硬化
（2）免疫病理：
补体C3沿毛细血管袢和系膜旁区呈不间断或间断线性沉积（图2-4-11A、B），部分病例系膜区和毛细血管袢IgM弱阳性（图2-4-11C），其他免疫球蛋白基本阴性。
图2-4-11 致密物沉积病
A.IHC En Vision×20 C3d沿毛细血管袢、系膜旁区及包曼囊壁线性沉积；B.IHC En Vision×40 C3沿毛细血管袢线性沉积；C.IHC En Vision×20系膜区IgM节段弱阳性
3.超微结构特征
DDD具有特征性超微结构改变，因此电镜观察是确诊DDD的主要诊断依据。主要表现为毛细血管基底膜弥漫性增厚，基底膜致密层内大量均质、连续的缎带状高电子致密物沉积（图2-4-12A）。有时致密物吸收呈“虫噬状”改变（图2-4-12B），有时致密物沉积不连续或有间断，而致密物之间基底膜相对正常（图2-4-12C）。系膜区普遍扩大，系膜区及系膜旁区电子致密物呈结节状、环状沉积，尤以系膜旁区明显（图2-4-12D）。致密物也可沉积于包曼囊壁和肾小管基底膜（图2-4-12E），更甚者穿透基底膜肾间质（图2-4-12F）。肾小管上皮细胞胞质内常见脂滴、蛋白滴等变性。间质可有不同程度纤维化及数量不等的淋巴细胞、单核细胞及泡沫细胞浸润。
【鉴别诊断】
1.C3肾小球肾炎
同样是以补体C3沉积为特征，但电镜下电子致密物主要沉积在毛细血管袢内皮下、系膜区，偶见上皮侧，少数情况也可沉积在基底膜内，但致密物的分布、形态及电子密度与DDD的“高电子密度缎带状”特征不同。
2.感染后肾小球肾炎
临床病程呈自限性，病初出现链球菌感染，血补体C3降低，8～12周补体C3多恢复正常。光镜及电镜下典型病理表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，出现上皮侧“驼峰”样沉积物，免疫病理除C3沉积外，多伴有免疫球蛋白沉积。但少数病例C3恢复慢，病程多迁延反复或逐渐进展，并发现补体旁路途径活化异常的相关证据，此种不符合自限性病程的病例应高度怀疑C3G可能。
3.其他肾小球肾炎DDD
组织学形态表现多种多样，光镜有时难以与原发或继发性肾小球病鉴别，但DDD具有特异性免疫病理和特征性超微结构改变，电镜观察是确诊DDD的主要诊断依据。
图2-4-12 致密物沉积病
A.TEM×6.3K系膜插入（白箭头）基底膜内高电子致密物缎带状沉积（双白箭头）；B.TEM×10.0K致密物部分吸收呈“虫噬状”改变（白箭头）；C.TEM×5.0K基底膜内致密物不连续，其间基底膜基本正常，毛细血管腔中性粒细胞浸润；D.TEM×6.3K系膜区、系膜旁区结节状、环状沉积（白箭头）；E.TEM×10.0K肾小管基底膜内电子致密物沉积（白箭头）；F.TEM×6.3K肾间质致密物沉积（白箭头）
二、C3肾小球肾炎
【定义】
C3肾小球肾炎是除DDD外的C3肾小球病，电镜下电子致密物沉积在肾小球毛细血管袢内皮下和/或系膜区、上皮侧，甚至基膜内（非DDD样表现为不似DDD特征性嗜锇性缎带状致密物）。C3GN组织学亚型包括家族性Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎（membranous proliferative glomerulonephritis，MPGN）、补体H因子相关蛋白5（CFHR5）肾病及单纯补体C3沉积的Ⅰ型MPGN，其肾小球光镜、电镜表现及发病机制各有特点。
【临床特征】
1.流行病学
（1）发病率：
罕见，发病率不到百万分之一，存在家族遗传性、种族、地域差异。
（2）发病年龄：
发病年龄（中位年龄21岁）高于DDD（中位年龄14岁）；与DDD不同，C3GN在儿童中少发。
（3）性别：
男女无明显差别。
2.症状
常以肾病综合征及急性肾炎综合征起病，部分患者起病前常有上呼吸道感染史和ASO增高。主要表现为蛋白尿、血尿、伴或不伴高血压及肾功能损害。
3.实验室检查
大多数患者血清补体C3降低，但程度不及DDD，C4正常。
4.治疗
治疗原则同DDD。
5.预后
预后相对好于DDD，50%患者持续肾功能正常，但有15%患者在10年内进展为ESRD。其预后与是否出现新月体、肾小球肾功能正常硬化和肾间质纤维化有关。
【病理变化】
1.大体特征
无特殊。
2.镜下特征
（1）组织学特征：
肾小球病理表现呈多样性。主要形态学表现有膜增殖型，包括家族性Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎和单纯补体C3沉积的Ⅰ型MPGN两个亚型；此外还可表现有系膜增生型、毛细血管内增生型等。补体H因子相关蛋白5（CFHR5）肾病与CFHR5基因突变有关。C3GN出现小动脉硬化、肾小球硬化及间质纤维化比DDD更常见（图2-4-13）。
图2-4-13 C3肾小球肾炎
A.PASM-Masson×20系膜增生型C3肾小球肾炎，重度系膜增生，节段双轨，基底膜嗜银性正常，不会出现DDD特征性嗜银性减弱；B.PASM-Masson×20系膜增生型C3肾小球肾炎，轻至中度系膜增生；C.PASM-Masson×40 CFHR5肾病，系膜轻度增生；D.PASMMasson×40 CFHR5肾病，同一病例，部分肾小球轻微病变；E.PAS×40 CFHR5肾病，同一病例，系膜区和基底膜PAS染色阳性
（2）免疫病理：
毛细血管袢和系膜区补体C3呈线性或颗粒状沉积，其他免疫球蛋白阴性（图2-4-14）。
图2-4-14 C3肾小球肾炎
A.IHC En Vision×20 C3主要沉积在系膜区，部分毛细血管袢少量沉积；B.IHC En Vision×20 C3d沿毛细血管袢和系膜区不连续或颗粒状沉积；C.IHC En Vision×20 CFHR5肾病，系膜区C3d沉积；D.IHC En Vision×20 CFHR5肾病，系膜区C4d沉积
3.超微结构特征
电子致密物沉积的部位、形状及电子密度无特异表现，可以沉积于肾小球毛细血管内皮下、系膜区、上皮侧，甚至基底膜内，但基底膜内沉积物不出现DDD特征性的嗜锇性高电子密度“缎带状”外观。
【鉴别诊断】
C3GN诊断标准
光镜及电镜表现无特殊性，免疫病理以补体C3沉积为主（C3阳性强度较其他免疫球蛋白强度≥++），且排除急性链球菌感染后肾小球肾炎及其他肾小球病。需要与致密物沉积病、感染后肾小球肾炎、各种原发性和继发性肾小球肾炎鉴别（参照DDD）。