二、心房颤动的药物治疗与药学监护

（一）治疗目标

肺栓塞是心房颤动引发的主要栓塞性事件，也是心房颤动致死或致残的主要原因。同时，心房颤动可造成患者不适及血流动力学障碍，尤其是伴有明显器质性心脏病时可使心脏功能恶化，出现低血压、休克、心力衰竭加重，增加患者死亡率。因此，心房颤动的治疗目标在于缓解患者症状、减少肺栓塞发生率、减少患者心血管事件的住院率和死亡率。

（二）治疗原则

心房颤动的治疗主要包括以下几方面：

1.控制心室率

大多数心房颤动患者的心室率在休息和活动时增快。快而不规则的心室率是引起患者心悸、不适症状的主要原因。过快的心室率使心室充盈时间缩短、心排出量降低、血压下降、冠状动脉血液灌注量减少而诱发或加重心肌缺血。较长时间过快的心室率可导致心动过速性心肌病。心室率的具体控制目标尚有争议，在AFFIRM试验中，心室率控制目标为：静息时平均心室率≤80次/min，动态心电图平均心室率≤100次/min，最快心室率不超过根据年龄预测的最大值或6分钟步行试验中最快心室率≤110次/min。

2.抗栓治疗

心房因无序电活动而失去有效收缩，且房室结对快速心房激动呈现递减传导，造成极不规则的心室律以及快速或缓慢心室率，导致心脏泵血功能下降，心房内附壁血栓形成。左心房附壁血栓易引起动脉栓塞，其中脑栓塞最常见，是致残和致死的重要原因。

3.节律控制

心房收缩及房室收缩同步性的丧失，以及快速的、不规则的心室率是心房颤动患者产生症状的两个主要原因。心室率控制和节律控制是改善心房颤动患者症状的两项主要治疗措施。节律控制是指尝试恢复并且维持窦性心律，即在适当抗凝和心室率控制的基础上进行包括心脏复律、抗心律失常药物治疗和射频消融的治疗。

（三）非药物治疗

1.心室率控制的非药物治疗

房室结消融+植入永久起搏器：对部分患者行消融房室结并植入永久起搏器，可有效控制节律和心室率，改善症状、心功能和生活质量。特别适用于药物难以控制心室率的心动过速性心肌病患者、老年患者。消融房室结、植入永久起搏器后不需任何抗心律失常药物，但仍需进行抗凝治疗。

2.抗栓的非药物治疗

（1）经皮左心耳封堵：

左心耳是心房颤动患者血栓栓塞起源的重要部位，风湿性心脏病房颤患者中，60%的心源性血栓来自左心耳，非瓣膜病房颤患者中90%以上血栓形成于左心耳。经皮左心耳封堵是减少心房颤动患者血栓栓塞事件的策略之一。

（2）外科封闭/切除左心耳：

左心耳是心房颤动患者血栓的主要形成部位，也是心房颤动触发和形成折返电传导的部位之一。《2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南》中指出，左心耳封堵术（包括外科左心耳切除术）可作为不能长期坚持服用任何类型口服抗凝药物，同时具有脑卒中高危风险的心房颤动患者的治疗措施。

3.经导管消融

心房颤动经导管消融是通过穿刺血管把电极导管插入心脏，先检查确定异常电活动的位置，然后在该处局部释放高频电流，在很小的范围内产生很高的温度，通过热效能使局部组织内水分蒸发，干燥坏死，从而达到治疗目的。

（四）心房颤动的药物治疗

1.心室率控制的药物治疗

心室率控制是心房颤动治疗的重要策略，可改善生活质量，减少致残率，降低诱发心动过速性心肌病的风险。心房颤动患者控制心室率常用药物和剂量见表2-3-2。

（1）β受体拮抗剂：

通过降低交感神经活性，β受体拮抗剂可有效控制心房颤动患者心室率。但该类药物需缓慢逐渐加大剂量，以避免显著心动过缓。

（2）非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）：

CCB具有负性肌力作用，不用于左心室收缩功能不良及失代偿性心力衰竭，但适用于左心室收缩功能保留的心力衰竭患者。此外，该类药物不用于伴预激综合征的心房颤动患者。

（3）洋地黄类药物：

洋地黄类口服给药可降低静息心室率，对活动后快心室率控制效果不佳，可联用β受体拮抗剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。静脉应用可降低快心室率反应，但其起效时间＞1小时，6小时后达到疗效峰值，不是快速控制心室率优选药物。

由于其有正性肌力作用，洋地黄类药物仍作为一种心力衰竭伴心房颤动患者的治疗药物选择，其不良反应包括房室传导阻滞、室性心律失常，少数情况下可加重窦房结功能不良。地高辛可能会增加心房颤动患者的死亡率，应谨慎应用于心房颤动患者。

（4）其他口服控制心室率药物：

胺碘酮具有抗交感活性及钙离子拮抗剂效应，可抑制房室结传导。静脉使用胺碘酮控制心室率的效果劣于非二氢吡啶类CCB。口服胺碘酮控制持续性房颤快心室率反应的证据有限。

2.抗栓的药物治疗

（1）瓣膜性房颤患者：

瓣膜性房颤的定义是指与风湿性二尖瓣狭窄、机械性或生物性心脏瓣膜、二尖瓣修补相关的心房颤动。瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度为INR　2.0～3.0；已行机械瓣植入的心房颤动患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位。

（2）非瓣膜性房颤患者：

非瓣膜性房颤患者在接受抗栓治疗前，应综合评估血栓栓塞和出血风险，然后依据评估结果选择抗凝策略以及抗凝药物。

1）非瓣膜性房颤的血栓和出血风险评估：

抗凝使用的规范如表2-3-3，目前国际及国内均推荐使用CHA2DS2-VASc评分（表2-3-4）来评估患者的血栓风险：

HAS-BLED评分（表2-3-5）可以反映患者的出血倾向。但是只要患者具备抗凝治疗的适应证（CHA2DS2-VASc评分≥2）仍应进行抗凝治疗，而不应将HAS-BLED　评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。对于HAS-BLED评分≥3的患者，应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆因素，并在开始抗凝治疗之后加强监测。若服用华法林，应尽量保证INR在有效治疗窗内的稳定性。

2）抗栓药物选择：

非瓣膜性房颤患者的抗凝药物选择以及特点，见表2-3-6。

预防心房颤动患者血栓栓塞事件的药物包括抗血小板药物和抗凝药物。抗血小板药物包括阿司匹林和氯吡格雷。抗凝药包括华法林、新型口服抗凝药和肝素类药物（见表2-3-6）。

A.抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷服用方面，不需要检测INR。虽然可以减少心房颤动患者的血栓栓塞事件，但是疗效不如华法林。因此，除非出血高危的患者，不建议使用抗血小板药物对心房颤动患者进行抗凝治疗。

B.口服抗凝药物（NOAC）：CHA2DS2-VASc评分男性＞1分，女性＞2分的患者，均应该使用抗凝药物治疗。可以选择的药物包括：

华法林：华法林治疗可使心房颤动患者发生脑卒中的相对危险度降低64%，每年发生脑卒中的绝对危险度降低2.7%，且在脑卒中一级与二级预防中获益幅度相同。服用华法林期间需要定期监测INR，使其维持在2.0～3.0。初始使用剂量1～3mg/d（常用3mg），2～4天起效，2～4周达到目标值。如果需要快速抗凝，需要首先使用普通肝素或低分子量肝素，同时使用华法林，当INR达到目标范围后停用普通肝素或低分子量肝素。初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%～20%的幅度调整剂量并连续（每3～5天）监测INR，直至其达到目标值。

新型口服抗凝药（NOAC）：NOAC可特异性阻断凝血链中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班与艾多沙班。RE-LY研究表明口服低剂量达比加群酯（110mg，每日2次）在预防心房颤动患者血栓栓塞事件方面与华法林相似，并可降低大出血、颅内出血的发生率；而大剂量达比加群酯（150mg，每日2次）与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近。ROCKET-AF研究发现，利伐沙班（20mg，每日1次）在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。

3.药物复律

抗心律失常药物可用于心房颤动转复窦性心律或提高电复律的成功率。大多数阵发性心房颤动在1～2天内可自行转复，药物可加快转复速度。对于心房颤动发作持续时间7天内的患者，药物复律有效。超过7天很少自行转复，药物复律的有效性下降。

临床常用转复心房颤动的药物及注意事项见表2-3-7：

目前尚无充分证据证实哪种药物更有效。不同的药物在起效时间、不良反应方面也存在不同。选择药物时需考虑患者是否有基础疾病、药物作用特点和安全性及治疗成本等问题。对于无器质性心脏病的患者，可静脉应用氟卡尼、普罗帕酮、伊布利特、维纳卡兰复律。这些药物耐受性较好，不良反应相对较小。对于既往使用氟卡尼、普罗帕酮药物复律安全有效的阵发性房颤患者，可用氟卡尼、普罗帕酮顿服转复房颤，此法与持续服药预防复发相比可降低药物的不良反应。上述药物无效或出现不良反应，可选用静脉胺碘酮。伴有器质性心脏病患者应根据不同基础病程度选用药物：伴有严重器质性心脏病患者选择静脉胺碘酮；伴有中等程度器质性心脏病患者选择静脉注射伊布利特、维纳卡兰；上述方法无效可选用胺碘酮。

（五）药学监护

1.疗效监护

（1）控制心室率：

静息时平均心室率≤80次/min，动态心电图平均心室率≤100次/min，最快心室率不超过根据年龄预测的最大值或6分钟步行试验中最快心室率≤110次/min。

（2）抗凝治疗：

使用华法林的患者 INR　2.0～3.0 ；达比加群酯 110～150mg，2 次 /d；利伐沙班　20mg，1 次 /d。

（3）节律控制：

尝试恢复并且维持窦性心律，以减少心房颤动复发为目的。

2.抗凝药物的用药监护

（1）华法林的不良反应：

华法林最常见、最严重的不良反应是不同程度的出血。

轻微出血包括：鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等，应密切观察。

严重出血包括：肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。应查找出血的诱因，停药或者采取其他有效措施。

急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现。华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。

（2）INR的监测：

在开始治疗时应每周监测1～2次，抗凝强度稳定后（连续3次INR均在治疗目标内），每个月复查1～2次。依据情况，最长1～3个月检测一次（除非INR控制特别稳定的患者，最好推荐每个月检测1次）。

（3）对于INR异常升高和/或出血并发症的处理：

见表2-3-8。

（4）华法林与食物、药物的相互作用：

可能与华法林发生相互作用的食物、药物见表2-3-9。

（5）口服抗凝药物的出血的处理：

NOAC也会导致出血的发生。目前国内没有任何NOAC的拮抗剂。

1）小出血：

可以延迟或暂停1次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。

2）非致命性大出血：

应立即采用压迫止血或外科止血，补充血容量，必要时补充红细胞、血小板或新鲜血浆。对达比加群酯还可采用利尿和透析。

3）发生危及生命的大出血：

除上述措施外，可考虑给予凝血酶原复合物浓缩剂，活化因子Ⅶa等药物。

出血以后是否恢复抗凝治疗要因人因病而异。要仔细评估血栓栓塞和出血的风险。原则上如果发生了危及生命的大出血，将视为抗凝治疗的禁忌证。

（6）NOAC的漏服和超量的处理

1）如果发生漏服，每日1次用药的药物漏服12小时以内，每日2次用药的药物漏服6小时以内，应该补服前次漏服的剂量。超过此期限不再补服，而且下1次仍使用原来剂量，不要加倍。

如果忘记是否已经服用，每日1次的药物应立即服用1次，以后按原常规时间和剂量服用；每日2次的药物下次按常规时间和剂量服用。

2）如果不慎服用了2倍剂量，每日1次的药物可按原计划在24小时后继续服用原剂量；每日2次的药物停服1次，在24小时后开始按原剂量服用。

3）严重超量服用新型口服抗凝药（＞2倍），需要立即到医院就诊，以便严密观察有无出血发生。

（7）用药依从性和随访监测

1）新型口服抗凝药半衰期短，用药后12～24小时作用即可消失，因此必须保证患者服药的依从性。

2）服用新型口服抗凝药不需常规进行有关凝血的实验室检查。但若发生严重出血、血栓事件，需要急诊手术，肝、肾功能不良，怀疑药物相互作用或过量服用时，可进行相应检测。服用达比加群酯者，活化部分凝血活酶时间（APTT）＞2倍正常上限，服用利伐沙班者，凝血酶原时间（PT）＞2倍正常上限，说明出血风险增加。

3）服用新型口服抗凝药需对患者进行定期随访，至少每3个月1次。了解是否有血栓栓塞和出血事件、药物不良反应、用药依从性和合并用药。

4）对肾功能正常者每年进行1次血常规和肝、肾功能检查，对肌酐清除率30～60ml/min的患者半年进行1次检查，肾功能进一步下降需增加检查频率，必要时停药（或换为华法林）。当使用正常剂量的患者肾功能下降时，应按照上述原则调整为低剂量。

（8）新型口服抗凝药与药物的相互作用：

见表2-3-10。

（9）抗凝药物的转换：

临床使用过程中，经常会出现需要换用其他抗凝药的情况。不同抗凝药之间的换用方法及注意事项见表2-3-11。

3.抗凝药物的患者教育

（1）用法用量

华法林：医师处方剂量，每晚1次

达比加群酯：110mg每日2次或150mg 每日2次（常用110mg 每日2次）

利伐沙班：20mg每日2次与饭同服

阿哌沙班：5mg 每日2次

（2）依从性抗凝治疗预防脑卒中的效果依赖于抗凝药物的坚持服用。虽然抗凝药物可能会有一些出血等不良反应，但应在密切监护下坚持服用，避免出现漏服或过量。如果出于特殊原因需要换药或停药，应在医师或药师指导下进行。

（3）不良反应的检测抗凝药物最常见、严重的不良反应是出血。服用抗凝药物期间，应关注自己的出血倾向。出血的症状包括：鼻腔出血、牙龈出血、皮下瘀斑、大便发黑、突发胃痛、严重者可发生咯血。出现出血迹象，应立即联系医师或药师并在医师或药师的指导下合理用药。

（六）特殊人群的抗凝治疗

1.老年心房颤动患者的抗凝治疗

老年患者脑卒中风险增加，同时出血风险也增加。

（1）华法林：服用华法林抗凝的老年心房颤动患者，目标INR的推荐在各指南不尽相同。中国老年人心房颤动诊治专家建议推荐：年龄＜75岁的老年人INR　2.0～3.0；≥75岁者INR 1.6～2.5。

（2）NOAC：①达比加群酯，≥80岁老年人应减量使用，110mg每日2次口服；②利伐沙班，老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无须调整剂量。

2.心房颤动合并CKD的抗凝治疗

CKD既是出血危险因素，又是血栓事件危险因素。

（1）华法林：

CKD患者服用华法林的药物代谢几乎不受影响。但由于CKD患者出血风险增加，透析患者可能伴有营养不良、频繁使用抗生素等情况，造成华法林治疗的波动，应密切监测INR。

（2）NOAC：

新型口服抗凝药部分通过肾脏清除，因此CKD患者需要根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量。①达比加群酯：Ccr30～49ml/min，110mg 每日 2 次；Ccr＜30ml/min，不推荐使用。②利伐沙班：Ccr15～49ml/min，15mg 每日 1 次；Ccr＜15ml/min，不推荐使用。

3.围手术期或行介入治疗患者的抗凝治疗

（1）华法林

1）术前：

术前需暂时停药。非急诊手术，需要在术前5　天左右（约5个半衰期）停用华法林并使INR降低至1.5以下。若INR＞1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素（UFH）5　000U皮下注射或预防剂量的低分子量肝素（LMWH）皮下注射。具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2天），开始全剂量UFH或LMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6小时停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24小时停用。

2）术后：

根据手术出血的情况，在术后12～24小时重新开始抗凝治疗；出血风险高的手术，可延迟到术后48～72小时再重新开始抗凝治疗，术后起始可用　UFH或LMWH与华法林重叠。

（2）口服抗凝药物：

NOAC抗凝效果起效快、半衰期较短，停药后作用消除快，在手术前短期停药和手术后重新服用时无须桥接治疗。

1）术前：

当无临床重要出血危险，可以在新型口服抗凝药治疗的谷值浓度时进行手术；有轻微出血风险的择期手术，肾功能正常的患者推荐在手术前24小时停服新型口服抗凝药；对有大出血风险的手术，推荐末次服用新型口服抗凝药后至少48小时方可手术。服用利伐沙班且Ccr 15～30ml/min的患者：出血风险低危及高危者停药时间分别为36小时或48小时；服用达比加群酯的患者，无论操作出血风险的高低，主要依据患者肾功能的情况，于术前24～96小时停药。

2）术后：

如果手术后即刻能够完全止血，可在6～8小时后开始服用新型口服抗凝药。大多数外科手术后48～72小时再重新开始抗凝治疗。

4.心房颤动射频消融、植入型器械围手术期抗凝治疗

（1）射频消融术前：

心房颤动持续时间不详或≥48小时的患者，需应用华法林达标或新型口服抗凝药至少3周或行经食管超声心动图排除心房内血栓。华法林抗凝达标者术前无须停药，维持INR　2.0～3.0。术前12～24小时停用新型口服抗凝药。

（2）射频消融术中：

术中房间隔穿刺前或穿刺后即刻给予普通肝素，并维持激活全血凝固时间（ACT）在300～400秒。

（3）射频消融术后：

拔除鞘管后当晚或次日早晨恢复使用新型口服抗凝药或华法林。消融后根据栓塞的危险因素应用华法林或新型口服抗凝药抗凝治疗至少2个月。

（4）植入型器械围手术期：

对于植入型器械（如起搏器），近年来的研究报道认为，围手术期不停用华法林可减少出血及心血管事件的发生。

5.心房颤动合并冠心病的抗栓治疗

心房颤动合并稳定型冠心病或颈动脉与外周动脉疾病：仅应用华法林治疗。

心房颤动合并急性冠脉综合征（ACS）和/或经皮冠脉介入术（PCI）后的抗栓治疗策略见表2-3-12。

6.心房颤动合并肥厚型心肌病的抗凝治疗

无须进行CHA2DS2-VASc评分，均应抗凝治疗。

7.心房颤动患者发生脑卒中后的抗凝治疗

心房颤动患者发生脑卒中后的急性期不推荐使用华法林、肝素等抗凝治疗，一般在2周后根据患者病情权衡利弊开始使用抗凝治疗。心房颤动患者脑卒中急性期推荐使用抗血小板药物，阿司匹林150～300mg/d。复发心源性栓塞风险高的患者（如有心房内血栓形成、机械瓣膜置换术后脑卒中患者），应结合患者情况个体评估，在无脑卒中或无脑出血证据情况下可考虑早期抗凝治疗。可先使用低分子量肝素，2周后过渡为华法林抗凝治疗。NOAC在心房颤动脑卒中后早期使用尚缺乏循证医学证据。

8.FDA药品说明书中关于抗凝药物在妊娠期用药的信息

（1）华法林：

在FDA妊娠分级中为X级，在妊娠妇女中禁止使用；但对于机械性心脏瓣膜的孕妇，血栓栓塞风险高，益处可能大于风险，应权衡利弊使用。香豆素类药物会对胎儿造成损害，妊娠早期服用华法林导致约5%的后代出现先天畸形。

（2）达比加群酯：

目前数据有限，不足以确定药物相关的不良发育后果风险。动物实验中，达比加群酯的使用可减少着床数量，增加后代死亡数量，并在接近分娩时造成阴道/子宫出血；该药没有引起重大畸形，但大鼠胎儿颅骨和椎骨形成延迟或不规则骨化的发生率增加。

（3）利伐沙班：

目前数据有限，不足以证明药物相关的不良发育风险结果。由于妊娠期间有相关出血和/或紧急分娩的可能，孕妇需要权衡利弊谨慎使用。