第四节 卵巢衰老对心血管系统的影响
卵巢功能下降对机体的影响是全身性的，其对心血管系统的影响也不容忽视。卵巢激素可以改变心血管系统的生理及病理状态，从而在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生、发展中起着重要作用。雌激素是公认的心血管系统保护因子，可从多个方面影响心血管系统。雌激素可以直接作用于血管，调节血管平滑肌的舒缩功能、保护血管内皮、降低血管张力，也可以减少钙沉积，减轻血管钙化，从而发挥抗动脉粥样硬化作用，还可以直接作用于心肌，调节心肌特异性基因表达、调节心肌细胞功能、抑制心肌细胞凋亡和坏死。绝经前女性体内雌激素水平相对较高，CVD发病率显著低于同年龄段男性，而随着年龄增加，卵巢自然衰老，卵巢功能逐渐减退，或因疾病累及卵巢导致卵巢功能提前衰竭，会使女性性别优势逐渐丧失，CVD发病率迅速升高，接近甚至超过男性。本节重点讨论卵巢性激素对心血管系统生理功能的影响及卵巢功能减退对女性CVD风险的影响。
CVD是中老年人常见病，严重威胁其健康，有高患病率、高致残率、高死亡率的特点。我国CVD患病率及CVD相关死亡率仍处于上升阶段，现患病人数约为2.9亿，CVD占我国居民疾病死亡构成的40%以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病，每5例死亡中就有2例死于CVD。
CVD是女性的首要死亡原因，虽然目前西方国家CVD的患病率和死亡率已逐渐降低，但在我国仍呈逐年增加趋势。我国数据显示：我国女性CVD死亡率从2004年的225.16/10万升至了2010年的245.08/10万，平均每年上升1.56%。其中缺血性心脏病死亡率的增加幅度最大。女性CVD死亡占总死亡的构成比也大于男性。2015年我国人口的预期寿命为76.34岁，其中女性的预期寿命为79.43岁。中国女性占全世界35亿女性总数的1/5，健康促进和慢病防控工作面临严峻挑战。
因为在流行病学、病理生理、临床表现、疾病诊断和防治策略等方面，女性有别于男性，CVD也被称为“性别差异性疾病”。研究表明，女性CVD发病率与男性存在显著差异，如女性冠心病发病平均较男性迟发10～15年，发病率在绝经前仅为男性的1/10～3/10，绝经后则迅速增高，55～70岁时逐渐达到高峰，与男性无明显差异。Framingham研究结果显示，绝经后女性冠心病的发病率是绝经前的2倍，65岁前主要冠心病类型为心绞痛，而65岁以后，心肌梗死的发生率明显升高。女性CVD症状不典型，并发症多见，超过半数的女性发生急性心肌梗死前无胸痛症状，同时女性常见心电图非特异性ST-T改变，运动心电图试验假阳性率高于男性；另外，CVD的传统危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等，在男性和女性中的暴露水平不同，对男性和女性CVD患病率和死亡率的影响也不同。除了这些与男性共有的传统危险因素外，女性由于其生理特殊性，CVD的发生率和死亡率还受初潮、妊娠、绝经等女性特有因素的影响。目前认为，产生这种性别差异的原因，可能主要与女性内源性性激素对心血管系统的作用有关。
卵巢作为女性重要的性腺器官，具有生殖与内分泌功能，卵巢所分泌的性激素对女性的正常发育和机体健康起着至关重要的作用。既往研究表明，卵巢激素可以改变心血管系统的生理及病理状态，从而在CVD发生、发展中发挥重要作用。
女性体内雌激素是卵巢颗粒细胞分泌的类固醇激素，其主要作用是促进女性生殖器官发育、成熟以及形成第二性征。雌激素受体是配体依赖转录活性因子超家族成员之一，包括ER-α和ER-β两种亚型，除生殖系统外，广泛分布于全身多数组织，包括心血管组织、骨组织、神经组织等。雌激素具有保护血管内皮、抑制血管钙化、调节血管功能、抗动脉粥样硬化、调节心肌电活动和抑制心肌细胞凋亡等作用，是公认的心血管系统保护因子，在预防CVD方面具有重要的临床价值。绝经前的女性体内雌激素水平相对较高，CVD的发病率显著低于同年龄段男性；而随着年龄增加、卵巢功能减退，合成和分泌雌激素的能力下降，女性体内雌激素水平显著降低，对心血管系统的保护作用减弱，性别优势逐渐消失，围绝经期CVD风险明显升高，绝经后CVD发病率迅速升高，并超过同年龄段男性。
雌激素可通过与核内雌激素受体及G蛋白偶联雌激素受体1（G protein-coupled estrogen receptor 1，GPER）结合，调节血管组织基因表达来应对不利因素造成的影响，调节血管平滑肌舒缩功能，还可通过细胞信号传导途径，影响钾离子、钙离子通道活性，抑制血管内皮细胞和平滑肌细胞在血管损伤后的增殖，发挥抗动脉粥样硬化作用。
绝经前的女性血压一般低于同年龄段男性，而绝经后的女性血压明显升高，并有赶超男性的趋势，说明除了年龄因素外，雌激素可能对高血压的发生也具有特殊作用。雌激素可通过活化内皮细胞，上调内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表达，增加NO的释放，从而降低血管张力，血管切应力减小，舒张血管，增加血流量。
雌激素可通过多种方式发挥血管内皮细胞保护作用：①改善动脉内皮功能，促进血管内皮细胞生长，诱导内皮细胞增殖和迁移；②抑制肿瘤坏死因子对内皮细胞凋亡的促进作用；③抑制血管摄取脂质，扩张血管；④改善脂质代谢；⑤动脉损伤后，雌激素可以通过调节血管内皮祖细胞分化、免疫炎性反应和动员血小板等，协同促进内皮修复，维持内皮结构完整和功能正常，减轻血管损伤。
血管钙化是动脉粥样硬化的标志之一，有提示动脉粥样斑块负荷大小的作用，同时能预测心血管事件的发生风险，是其独立危险因素。随着人们对血管钙化机制的深入研究，发现血管钙化是一个主动的而且受到精细调节的病理过程，血管平滑肌细胞在其中扮演重要角色。Nanao-Hamai等发现，雌激素可以通过上调人主动脉血管平滑肌中Gas6和p-AKT的表达，抑制血管平滑肌细胞凋亡，减轻钙化，减少钙沉积。另外，Mason等研究表明，50～59岁的绝经后女性，长期补充外源性雌激素可在一定程度上降低冠状动脉钙化水平。
雌激素还可直接作用于心肌，主要包括：①调控心肌相关特异性基因的表达；②维持心肌细胞膜L型钙通道的密度及活性；③促进钙调磷酸酶降解，抑制心肌细胞肥大；④快速激活AKT途径，抑制心肌细胞凋亡；⑤通过核内雌激素受体和细胞膜上的GPER，调节心肌细胞功能，抑制心肌细胞凋亡和坏死。
雄激素是一种主要存在于男性体内的性激素，由睾丸和肾上腺分泌；女性体内也有雄激素，主要在卵巢卵泡膜细胞中合成，并在颗粒细胞中转化为雌激素。男性和女性体内的雄激素水平均随年龄增长而下降。关于女性体内雄激素对心血管系统影响的病理生理机制研究较少，然而流行病学研究表明，雄激素水平降低与冠心病的过早发生有关，女性血清总睾酮水平与胰岛素水平、胰岛素抵抗、超重、血糖、炎症标志物、颈动脉内膜-中层厚度和异常的脂质分布之间存在正相关的关系，可导致独立于年龄的CVD死亡风险增加。
睾酮与细胞内的雄激素受体结合，随后与细胞核中的DNA结合，促进基因转录。在靶细胞中，睾酮被转化为二氢睾酮，二氢睾酮也可与雄激素受体结合，而且比睾酮与雄激素受体的结合更稳定，因此，睾酮转化为二氢睾酮可增强睾酮的作用。此外，睾酮还可以通过激活蛋白激酶和MAPK等信号通路发挥作用。
雄激素可直接影响心脏和血管。心肌组织也表达雄激素受体，睾酮可以通过增加β/α-MHC比率和IGF-1的表达，改善大鼠和小鼠心肌梗死模型中引起的心肌肥大。在心肌梗死早期，睾酮缺乏会影响缺氧诱导因子、基质细胞源性因子和血管内皮生长因子的表达，补充外源性睾酮可显著改善缺氧等症状，并诱导血管生成。睾酮可以促进血管舒张，低浓度睾酮诱导的血管舒张具有部分内皮依赖性，而高浓度睾酮诱导的血管舒张具有较大的内皮依赖性。睾酮可通过刺激NO的产生，促进cGMP合成，从而诱导血管舒张，还可通过升高cAMP水平促进血管舒张。
女性内源性雄激素浓度与CVD有一定相关性，但两者之间的具体关系还有争议。对德国2 914名18～75岁女性的研究显示，女性基础雄激素水平低与全因死亡率和心血管事件发生率增加有关，且这种相关性独立于传统CVD风险因素。对绝经后女性的研究发现，雄激素与CVD的发生率和死亡率不相关，但另一研究发现绝经后女性体内雄激素水平与冠心病发生率呈“U”形相关，雄激素水平过高或者过低，冠心病风险均会升高。脱氢表雄酮水平与CVD风险呈强负相关性，脱氢表雄酮硫酸盐（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S）水平越低，缺血性卒中的风险就越大，即使在对潜在混杂因素进行调整之后也是如此。氨基末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心力衰竭的有效生物学标志，绝经后女性血清雄激素、DHEAS水平与NT-proBNP水平呈负相关。
目前雄激素与CVD发生率、死亡率之间的关系还不明确，相较于雌激素，雄激素与CVD的相关研究偏少，尤其是在女性，睾酮对心血管系统潜在的有益或有害影响的实验证据相当有限。未来还需要更多大样本、多中心的前瞻性研究，以进一步明确雄激素在女性心血管系统健康中的重要作用，为女性心血管健康维护、CVD风险预测等提供更多有力证据。
孕激素又称孕酮，主要由卵巢的黄体细胞分泌。孕激素和雌激素的关系密不可分，雌激素的主要作用是促使女性的第二性征发育成熟，而孕激素则是在雌激素作用的基础上，进一步促进第二性征的发育成熟，两者之间有协同作用。此外，孕激素可以保护子宫内膜，在女性怀孕期间，孕激素可以给胎儿的早期生长及发育提供支持和保障。孕激素主要通过与PR结合发挥生理作用，孕激素受体有PR-α和PR-β两种亚型。PR广泛表达于全身多处组织，如卵巢、睾丸、子宫、乳腺、心脏、大脑、骨骼等，其普遍表达突出了孕激素在全身多种器官中发挥的广泛的生理作用。
多项激素替代疗法研究表明，单独使用雌激素，或者与孕激素联合使用，都有保护心血管的潜力，可惜的是大部分研究的关注点均在雌激素对CVD的影响上，很少有研究探讨孕激素对CVD发生、发展的影响。孕激素是一种血管活性激素，主要对血管有舒张作用。在体外培养的人脐静脉内皮细胞中，天然黄体酮已被证明能够促进NO的合成、增强eNOS蛋白的表达和eNOS活性。它还具有抗动脉粥样硬化作用，可降低冠状动脉的高反应性、降低LDL、增加HDL。黄体酮阴道凝胶可增加冠状动脉疾病或心肌梗死病史的绝经后妇女的运动耐受性。
孕激素作为一种由卵巢分泌的、与雌激素关系密切的类固醇激素，现有研究已显示其对心血管系统具有一定影响，但因其临床和基础研究均较少，目前孕激素与CVD的关系还不甚明了，未来还需要进一步深入研究。
育龄期女性CVD风险较低，主要因为高雌激素水平具有心血管保护作用。卵巢疾病或其他系统疾病累及卵巢导致卵巢储备减少、卵巢功能部分或全部丧失时，会使CVD风险显著增加。
卵巢储备功能是衡量女性生育潜能的重要标志。随着高龄化社会状况的逼近，以及女性生育年龄的延迟，越来越多的女性被诊断为“卵巢功能减退”，国际上命名为“卵巢储备功能减退（diminished/decreased ovarian reserve，DOR）”。美国疾病控制与预防中心辅助生殖技术协会对卵巢储备功能减退的定义是：由于年龄、遗传因素、医源性或手术原因导致的卵巢内存留卵子的质量和数量下降。根据欧洲人类辅助生殖协会博洛尼亚会议标准，AMH及AFC是卵巢储备功能相关性最强的独立预测因素，其界值分别为AMH 0.5～1.1μg/L，AFC 5～7枚，这两个指标同时下降也预示着卵巢反应下降，女性的生育潜能和卵巢对促排卵药物的反应减退。FSH升高是卵巢储备下降的晚期标志。
一些观察性研究已经揭示了DOR标志物和CVD危险因素之间的联系。月经周期正常的女性体内FSH升高与胰岛素抵抗和血脂异常以及其他已知的CVD危险因素有关。在多项横断面和纵向研究中发现，AMH水平与CVD相关危险因素，如胰岛素水平、胰岛素抵抗、血脂、血糖、血压等，具有一定相关性，且通过长达20年的随访追踪发现AMH是女性心血管风险的独立预测指标。因此，DOR与CVD风险因子的增加有关。
POI是指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征，POI患者由于功能性卵泡丧失，体内雌激素水平明显低于正常，CVD风险增加。增加的风险可能是由于心血管危险因素的恶化，如脂代谢紊乱与卵巢功能的丧失相对应；也可能是由于染色体异常或缺陷对CVD具有潜在的影响。
队列研究显示，40岁之前自然发生POI的患者有冠心病早期发病的风险，CVD病死率增加。Daan等比较了特发性POI患者和年龄相当的未绝经女性的CVD发病风险，发现POI患者腹部脂肪增加、慢性炎症因子升高，高血压和肾功能受损的发生率明显升高，但两组人群血管的动脉粥样硬化程度则无明显差异。2016年，Roeters van Lennep等为了探究POI患者缺血性心脏病、卒中及CVD的发病率，对10项前瞻性研究进行荟萃分析，结果显示POI患者缺血性心脏病和CVD发病风险明显升高，而卒中的发生率则无明显变化。
虽然目前激素替代治疗对心血管系统的作用存在争议，但大量证据支持雌激素对心血管系统具有保护作用，尤其是对血管内皮细胞。对于绝经前女性，内源性雌激素可减弱年龄相关的血管老化，包括内皮细胞受损、动脉内膜平滑肌细胞增生等影响动脉粥样硬化形成的因素。虽然很难区分血管老化是由于年龄增长还是性激素水平下降引起的，但通过比较年龄相匹配的男性和未绝经女性，发现内源性雌激素对心血管系统有保护作用，及时适量补充外源性激素可延缓CVD的发生。对于POI患者和手术绝经者，雌激素替代治疗可以降低CVD死亡率。目前建议POI患者使用最接近正常卵巢激素分泌的激素替代疗法，并持续使用激素替代疗法直到自然绝经的正常年龄50岁。
特纳综合征（Turner syndrome，TS）是一种特殊类型的POI。TS又称先天性卵巢发育不全综合征，是一种染色体疾病，患者的X染色体部分或完全缺乏，临床上以身材矮小及青春期无性发育为主要特征。流行病学调查显示，TS患者总体病死率比一般正常人群高3倍，其中心血管事件是主要危险因素之一，约占41%。
国外已有研究表明，TS患者发生先天性心血管疾病的概率明显高于普通人群，主要表现为高血压及心血管系统结构异常，包括心脏瓣膜畸形及血管病变，导致其CVD的发病率和死亡率显著增加。2008年，Bondy等研究发现，TS患者主动脉缩窄和二叶主动脉瓣的发病率较高，因而发生感染性心内膜炎的风险较高。除了先天性心脏病，TS患者发生冠心病和/或脑血管疾病的风险是普通人群的2倍，CVD病死率则比普通女性高4倍。TS患者多合并高血压，常伴发动脉瘤和主动脉夹层以及升主动脉、肱动脉、颈动脉等主要血管的扩张。年轻的TS患者可发生主动脉扩张、夹层或破裂，虽然罕见，但往往是致命的。
目前国内关于TS的心血管研究较少，且以成人患者居多。心血管并发症是TS患者青春期最常见的死因，早期及时补充青春期生理剂量的雌激素，可以最大程度地降低冠心病等慢性病的发病风险。
绝经标志着女性生殖功能的终止。随着年龄增长，女性不可避免地进入绝经期，卵巢功能完全丧失，内源性雌激素水平极低，导致绝经后女性CVD高发，这已成为共识。从围绝经期开始，CVD发病率就开始增高，可预测CVD风险的代谢指标在绝经前1年就可出现异常。有围绝经期血管舒缩症状的女性CVD风险更高，2周内超过6天有潮热症状的女性颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness test，CIMT）明显增厚，即使控制CVD危险因素和雌激素水平也不能有效改善。需要重视围绝经期由于血管舒缩不良和代谢异常导致的症状，这可能是CVD发病的早期预兆。
早绝经已被反复确认为CVD的危险因素。越早绝经，CVD风险越高。Marlies等对12 134名已绝经妇女进行了平均17年的随访，结果显示绝经年龄<40岁的女性CVD的死亡风险是绝经年龄为50～54岁女性的1.54倍。最新的一项荟萃分析分别探讨了绝经年龄与冠心病和脑卒中的关系，结果表明较早绝经会增加冠心病的风险。中国慢性病前瞻性研究对19 393名中国女性经过9年的随访，发现绝经年龄越小、绝经后时间越长或总生育期越短的妇女罹患CVD的风险越大。
总之，CVD是女性的首要死亡原因，也是一种“性别差异性疾病”，在流行病学、病理生理、临床表现和治疗预后等方面，女性均与男性存在显著差异。女性卵巢功能与CVD的发生、发展关系密切，卵巢功能相关指标可作为女性CVD风险的预测指标之一，帮助早期识别高危人群，以便早期进行干预，减轻疾病负担。但是目前，除了雌激素是公认的心血管系统保护因子外，其他激素如雄激素、孕激素等，对心血管系统潜在的有益或有害影响的实验证据相当有限，未来还需更加深入的研究。
（文景宜）
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