第五节　卵巢衰老对泌尿系统的影响

女性泌尿系统和盆底功能正常并保持健康状态关乎女性一生的幸福，这很大程度上依赖于卵巢功能的发挥。卵巢衰老以雌激素水平下降或雄激素水平波动变化为主要特征，可引起女性泌尿和盆底功能障碍，导致女性泌尿生殖系综合征。本节主要阐述卵巢衰老后女性泌尿系统疾病的发生率、女性泌尿系统的病理生理改变及其发生机制以及女性泌尿和盆底功能变化的临床表现等。

年龄增大可引起盆底肌张力下降，使盆底组织变薄弱，容易出现盆腔脏器脱垂（pelvic organ prolapse，POP）和尿失禁（urinary incontinence，UI）等症状。女性泌尿生殖系综合征症状是由于雌激素缺乏而常在围绝经期发生。卵巢衰老可引起女性泌尿和盆底功能下降，导致女性泌尿生殖系综合征症状。

中国约有20%～40%成年女性患有盆底功能障碍性疾病（pelvic floor dysfunction，PFD），其中45%的已婚已育女性存在不同程度的PFD。随着年龄增长，UI、POP、慢性盆腔痛及其性功能障碍症等发病率逐渐增加。中国约有1/5的经产妇在产后有不同程度的尿失禁，7%左右症状明显，50%为压力性尿失禁。UI患病率为18.1%～57.5%，绝经后妇女患病率达50%以上。POP患病率随年龄、产次而上升，80岁以上者达49.7%。1次、2次以及3次以上分娩人群患病率分别为12.8%、18.4%以及24.6%。78%的已育女性阴道松弛，出现性生活不满意，甚至性功能障碍的发生。性生活不满意者、达高潮困难者、性生活每月少于2次者分别为55.5%、39.68%和31.75%。

绝经后50%的女性出现泌尿生殖道相关症状。绝经前存在雌激素缺乏症状，已出现下尿路症状的女性中，约70%在进入绝经期后将发生UI，尤其是膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）。然而，排便异常，如便秘或粪失禁，作为盆底功能障碍的重要一部分，目前尚缺乏文献和循证医学证据来阐明卵巢衰老与排便功能障碍的相关性。

研究表明，雌、孕激素以及雄激素受体不仅广泛分布于女性子宫、阴道，而且在膀胱、尿道及盆底肌肉组织中也有表达。因此，下尿路及盆底组织被认为同生殖道一样，同属女性激素的靶器官。绝经后妇女正常组织和器官以及卵巢衰老女性泌尿和盆底组织中存在ER和AR的分布和表达变化。泌尿道与女性生殖道是严格相关的，它们的胚胎学来源都是泌尿生殖窦。半数绝经后妇女均有泌尿生殖系统症状，这些症状通常在绝经后不久出现，并随时间逐渐加重。这些症状中的大多数，如排尿困难、尿频、夜尿、尿失禁和复发感染，阴道萎缩症引起性交痛，盆底功能障碍以及括约肌功能异常等都是由卵巢衰老导致雌激素水平下降或雄激素水平变化引起的。以上这些病理生理变化的发生机制需要进一步阐明。以下重点介绍类固醇激素受体在泌尿生殖道以及盆底支持组织中的表达分布及其变化参与妇科泌尿功能和盆底功能改变的机制。

雌激素不仅控制下生殖道中胶原的合成和代谢，增加逼尿肌和尿道肌层中肌肉纤维的数量，也可能影响中枢神经系统排尿的神经控制，改变骨盆交感神经纤维的密度，以及神经营养素的中枢和外围合成。雌激素作用可能通过激活ER一种亚型而不是另一种亚型，或者两者兼而有之来介导的，这增加了雌激素明显存在依赖ER-α或ER-β的转录通路的可能性。雌激素在靶组织中的诱导多效性，是通过经典的类固醇受体ER介导通路和Fos/Jun（AP1）机制发挥转活化作用的。睾酮或5α-双氢睾酮（T或5α-DHT）与靶细胞中的AR结合导致受体激活，包括构象改变，包括热休克蛋白的分离、受体二聚化，并转位到细胞核中，这种激活的激素受体复合物与DNA上的具有高亲和力的雄激素反应元件结合，特定于雄激素反应元件招募转录因子和共激活因子或共抑制因子，导致增加或减少特定雄激素应答基因的mRNA表达及其随后蛋白质合成和细胞代谢的变化。虽然雄激素在泌尿生殖系统组织中的作用主要是基于动物研究的数据，但临床研究和实验室对人体组织的分析表明雄激素在泌尿生殖系统生理学中具有非常重要的作用。

ER不仅存在于膀胱、三角肌、尿道、阴道黏膜的上皮组织中，也存在于子宫骶韧带的支撑结构、肛提肌和耻骨颈筋膜中。近期研究显示绝经前和绝经后妇女ERs和孕激素受体（progesterone receptors，PRs）的表达存在于子宫骶韧带中，ERs也表达于肛提肌。越来越多的研究表明ER-α与ER-β比值的变化和表达分布比与压力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）有关。与仅POP组和无POP或急迫性SUI仅接受手术治疗的对照组相比，伴有SUI的POP患者ER-α和ER-β受体的表达均减低。在POP患者中伴有急迫性SUI的风险似乎与ER-α和ER-β的表达减少密切相关。特别是，现有的证据并没有显示使用雌激素治疗，无论是局部还是全身，对SUI都有好处。对于OAB女性，雌激素的神经调节作用可能是有益的，因为雌二醇降低了自发逼尿肌收缩的幅度和频率。在雌性大鼠应激性尿失禁模型中，单剂量睾酮给入后可增加肌纤维面积，预防或改善失禁症状。

有关ER参与调节骨盆肌肉生长或盆底功能的研究尚不清楚，研究报道也不一致。在接受妇科和泌尿外科手术的女性肛提肌筋膜中发现ER。有症状女性的肛提肌筋膜较无症状者ER水平增加。绝经前POP妇女在主韧带和子宫骶韧带的ER水平显著降低，而且ER在绝经妇女的尿道旁筋膜标本中也有所下降。ER这些表达差异是由于不同的组织、解剖位置和/或条件造成的。在脱垂的主韧带中三种类固醇受体ERs、AR和PR的表达均高于未脱垂的主韧带，脱垂组ER-β的表达水平与没有脱垂者相比，绝经后脱垂组是绝经前女性的2倍。同时也观察到在绝经后脱垂妇女中应用HRT似乎改善了脱垂时性腺类固醇受体的变化，这些结果表明POP是由于类固醇受体的表达变化引起，而不是绝经状态或HRT作用。在绝经后妇女宫颈筋膜和尿道周围ER-α改变可能在POP病理生理学中发挥重要作用。与无POP或急迫性SUI仅接受手术治疗的对照组相比，仅POP组中ER-α受体的表达显著降低。另有研究证据支持雌激素一般对泌尿系统组织产生积极影响和加强或保持骨盆筋膜和肌肉系统，绝经期状态和性激素分泌时长与POP的风险或严重程度无关，但没有证据支持使用HRT可预防或治疗围绝经期女性POP或UI。

PR表达在下尿道，但其表达密度小于ER。有证据表明由于黄体酮的作用与肾上腺素能调升高有关，导致输尿管、膀胱和尿道能调降低，对女性泌尿道功能产生不良影响。这也许可以解释为什么在月经周期的分泌期尿路症状会加重，而孕激素可能是怀孕期间增加尿急症状的原因。

最新临床研究表明雄激素和雌激素在女性膀胱和尿道中的营养或功能作用，与既往的研究结果持不同意见。盆底组织中ER和AR的分布和表达变化参与了女性PFD，如POP和SUI。在雌性兔尿道和膀胱的上皮和平滑肌中检测到AR和ER，而且在雌性狒狒的尿道中，存在雌二醇和5α-DHT的特异性受体结合位点。在切除卵巢的雌性大鼠中，膀胱表现出组织形态学、生长因子表达和雌二醇或T治疗部分恢复收缩反应等一系列变化。雌二醇和T联合治疗是最有效的。去卵巢的大鼠接受了T和芳香酶抑制剂如来曲唑的治疗，抑制T向雌二醇的转化，使膀胱对硝基苯丙酸的放松反应正常化，并增加磷酸二酯酶5型抑制剂对硝基苯丙酸诱导的放松的增强程度。在雌性家兔中，卵巢切除术由于血流减少而产生尿路缺氧，补充雌二醇通过增加组织血管活性可改善膀胱和尿道结构和功能。绝经后妇女膀胱颈血管阻力（与血流负相关）高于绝经前妇女，全身性雌激素/黄体酮补充疗法增加绝经后妇女压力性尿失禁。超声评估正常体重绝经前有或没有多囊卵巢综合征的妇女提示循环睾酮水平与尿道/阴道组织容积呈正相关。虽然循环睾酮水平异常的临床意义尚不清楚，但在36～38岁有或无SUI的女性泌尿生殖系统组织中T水平与雌二醇水平呈正相关，而与胶原蛋白转换标志物呈负相关。胶原蛋白含量不足会导致松弛或脱垂，而胶原过多则会导致组织纤维化。与其他骨骼肌相似，ARs在骨盆底肌肉组织中非常普遍。在绝经前和绝经后女性肛提肌活检中检测到AR免疫染色呈强阳性。在盆腔肌肉萎缩的卵巢切除小鼠中，选择性AR调节剂的治疗恢复了盆腔肌肉质量和与肌肉分解代谢相关的基因被抑制。因此，雌激素和/或雄激素的显著减少，ER和/或AR表达的改变这两者都可能会对胶原合成和降解的平衡产生不利影响，从而影响盆底功能。

大量数据表明雄激素和雌激素可以调节躯体感觉（感觉神经功能和/或感觉知觉）。简单地说，女性泌尿生殖系统和盆底组织功能异常引起慢性疼痛综合征与雄激素和雌激素异常密切相关。一般来说，女性比男性更容易经历慢性疼痛综合征，这种性别差异为研究性激素在感觉知觉和痛感中的作用提供了理论依据。在被诊断为慢性盆腔疼痛、膀胱疼痛综合征或肠易激综合征的女性中，症状和痛觉在整个月经周期都是不同的。然而，雄激素和雌激素对痛感减弱或增强的影响是复杂的，并不是始终可预测的。在健康的正常绝经前妇女，较低的雌二醇浓度与较弱的情绪控制（反映中枢神经调节）与周围疼痛刺激有关。在一项使用麦吉尔疼痛问卷对健康绝经前妇女进行的疼痛知觉个体差异评估研究中，血清T与抗疼痛效果呈正相关，血清雌二醇与致痛效果呈正相关。与不接受性激素治疗相比，在纤维肌痛的女性（42～55岁），每天1%雌激素凝胶0.75g局部治疗可改善相关慢性疼痛状态的自述症状（肌肉疼痛、僵硬和疲劳）。对绝经后妇女阴道组织活检的免疫组化研究表明，未接受性激素治疗的患者总神经密度最高，接受全身雌激素治疗的患者神经密度适中，接受阴道内雌激素治疗的患者神经密度最低，这种包括副交感神经、交感神经和感觉神经等神经密度下调在雌性大鼠研究中也得到了支持。与动情大鼠相比，去卵巢大鼠阴道组织总神经密度增加59%，当切除卵巢的大鼠接受雌二醇治疗时神经密度降低到与正常大鼠发情相似的水平。由此推测围绝经期雌激素水平降低会增加交感神经和感觉神经密度，导致血管收缩、阴道干燥和疼痛。在腰骶背根神经节中检测到ER-α蛋白和ER-α、ER-β mRNA，对感觉神经通路的生长和维持具有重要意义。因此，尽管雄激素和雌激素在泌尿生殖系统组织中的研究有限，但未来研究可能证明在绝经期泌尿生殖系统综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）中过敏和疼痛的发生与性激素息息相关。

卵巢衰老与性类固醇激素的生物合成减少有关，导致泌尿生殖道的结构和生理变化，包括但不限于外阴、阴蒂、前庭、尿道、阴道和膀胱组织的解剖改变，可使上皮细胞变薄、血管密度降低、平滑肌结构改变、胶原蛋白和弹性蛋白含量降低。卵巢衰老女性泌尿生殖系统的病理生理变化，主要包括组织形态学变化、生理功能的下降或丧失、盆底支持薄弱、缺陷等，包括月经、生殖系统、泌尿系统以及盆底功能等相应的变化，随之出现一系列的泌尿生殖临床症状，也会降低性欲和性高潮反应，显著影响性功能。在有症状的妇女中，这些变化可导致生活质量下降、痛苦加剧，并构成诊断GSM的一部分。GSM是慢性和渐进性的，随着时间的推移其严重性会增加，如果不进行治疗则不会得到改善。

女性泌尿生殖系统综合征的体征多样，表现为弹性和水分降低，阴唇吸收减少、苍白、红斑，阴道和尿道皱褶丧失，组织脆性，处女膜残留丧失、内径收缩，尿道外翻或脱垂，尿道裂孔突出，复发性尿路感染和盆腔脏器移位。这里主要讲述泌尿系统和盆底支持组织异常或缺陷连锁引发其他盆腔器官的位置和功能异常，具体表现在以下2个方面：

尿道的改变包括尿道下凹的发展，当黏膜在尿道周围外翻时，尿道脱垂。阴道酸性的丧失与对局部细菌或真菌感染的抵抗力下降有关，随后可能上升感染发展为膀胱感染、膀胱过度活跃或复发性尿道感染。随着处女膜残余的消失，肛门变得狭窄，子宫颈可能与阴道穹窿齐平，盆腔器官脱垂并不罕见。尿路症状包括复发性尿路感染、SUI、应激性尿失禁、排尿困难和排尿问题。这些可能会增加性欲的丧失和性功能障碍，尤其在性唤起和性高潮方面。

POP是一种常见的疾病，已知对生活质量有负面影响。女性盆底肌随着年龄增长以及性激素水平的变化，会发生适应性改变，其临床症状将在绝经后出现，并会贯穿女性衰老过程。绝经后妇女的PFD发病率明显升高，而低雌激素状态是POF/POI患者的共同特征，提示PFD发生、发展与雌激素的低下、缺乏有一定关系。虽然POP随着年龄的增长越来越普遍，但年轻女性仍然经常受到影响，并且比年龄较大的POP患者更容易选择手术治疗。既往研究表明，同一脱垂阶段不同种族的女性脱垂症状严重程度不同。卵巢衰老到达绝经状态时，加剧泌尿生殖道支撑组织萎缩和张力减退，导致机体发生盆底功能障碍，临床表现为控尿、控便异常以及POP，如子宫脱垂、膀胱膨出、SUI、反复泌尿系感染以及OAB等相关的临床症状，如尿频、尿急、尿痛、排尿困难；用力后漏尿；阴道口脱出物；膀胱敏感性增加等。对229例病例进行回顾性分析观察到，在人生的第6和第7个10年里，与处于同样脱垂阶段的老年女性相比，年轻女性从POP中得到的烦恼程度更高，这提示在这几十年的生活中，女性可能更容易受到POP的影响，尤其与年龄相关，也可能与卵巢衰老相关。

综上，下尿路及盆底组织被认为同生殖道一样，都是女性激素的靶器官。泌尿道与女性生殖道是紧密相关的，它们的胚胎学来源都是泌尿生殖窦。最新临床研究表明雄激素和雌激素在女性膀胱和尿道中的营养作用或功能，与既往的研究结果不完全一致。卵巢衰老与性类固醇激素主要是雌激素和雄激素的生物合成减少有关，导致泌尿生殖道的结构、生理变化以及病理生理变化，表现为一系列泌尿生殖临床症状和性功能障碍，导致生活质量下降、痛苦加剧，并构成诊断GSM的一部分。绝经后妇女正常组织和器官以及卵巢衰老女性泌尿和盆底组织中存在ER和AR的分布和表达变化，盆底组织中ER和AR的分布和表达异常参与了女性PFD，如POP和SUI的发生。

尽管雄激素和雌激素在泌尿生殖系统组织中的具体发现是非常有限的，但是解决慢性盆腔痛综合征和顽固性排便障碍等临床问题，阐明雄激素和雌激素异常在GSM过敏和疼痛的作用及其机制，尤其是从雄激素介导的疼痛中枢敏化以及雌激素和雄激素交互介导的疼痛周围敏化角度阐明绝经后阴道痛或性交痛的发生机制将作为这一领域未来的研究重点和方向。

（吴明富）

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