第一节　卵巢衰老对生殖系统的影响

卵巢是女性重要的生殖与内分泌器官。它的生殖功能体现为产生并排出卵子，卵子与精子结合形成受精卵，后者是新生命的孕育起源。卵巢的内分泌功能对女性健康的维系至关重要，卵巢主要分泌甾体激素，如雌激素、孕激素和少量雄激素，还能分泌多肽激素、细胞因子和生长因子等。卵巢衰老以绝经为终点标志，难以逆转。在卵巢衰老过程中，卵泡数量和质量的下降导致卵巢和靶器官的功能及形态结构均发生相应改变。

卵巢衰老最直接的影响为卵巢本身功能的下降，卵巢的生殖功能下降主要是在卵巢衰老过程中，卵巢皮质中现存卵泡数目的逐渐减少和卵子质量以及卵子发育潜能的逐渐下降而导致的。

在临床上，女性生育能力下降常因女性不孕症而受到关注。正常女性的生育期约为20年，随着年龄增加，女性生育力逐渐下降，尤其是35岁以后下降明显，37岁以后下降更加迅速。与20～24岁女性相比，35～39岁女性的生育力降低31%。女性自然生育能力（以无限制繁殖条件下生育最后一个孩子的年龄表示）在平均至41岁左右（范围23～51岁）丧失。女性生育能力下降在临床上主要表现为妊娠率降低、流产率增高以及活产率下降等。

研究表明，女性的每月妊娠率平均从30岁开始逐渐下降。与年轻女性相比，30岁以上女性在1年内不能受孕的概率升高大约6倍。

研究数据显示，在体外受精周期中流产率随年龄和卵巢衰老而增加：<33岁为9.9%，33～<35岁为11.4%，35～<38岁为13.7%，38～<41岁为19.8%，41～42岁为29.9%，> 42岁为36.6%。

不孕女性进行ART的成功率及活产率随卵巢衰老而逐渐降低。调查数据显示，<35岁女性IVF后活产率为41.5%，而35～<38岁者为31.9%，38～<41岁者为22.1%，41～<43岁者为12.4%，43～<44岁者为5%，≥44岁者仅为1%。此外，女性生育力还受子宫内膜容受性的影响。在卵巢衰老过程中，子宫内膜容受性也会下降。研究表明，由于卵巢衰老过程中的激素分泌紊乱引起内膜改变，而且年老女性中维生素D普遍缺乏，可能会引起年老女性子宫内膜容受性降低及流产率增加。

女性生育质量的下降主要表现为子代非整倍体率升高，在各年龄段女性卵母细胞的非整倍体发生率分别为：<35岁为53%，41～42岁为74%，>42岁则高达93%。胚胎中最常见的非整倍体形式为常染色体三体综合征，如21-三体综合征，其主要发生因素为纺锤体不分离。即使通过辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）进行胚胎形态挑选，由于卵巢的衰老，女性胚胎发生非整倍体的概率也逐渐升高。有研究显示20～34岁、35～39岁和40～47岁三组采用ART的女性的胚胎非整倍体率依次为4%、9.4%、37.2%。已有大量研究数据显示，婴儿发生明显细胞遗传学异常的比例随着其母亲年龄增长而显著上升。

在卵巢衰老过程中，其内分泌功能也会相应发生衰退，从而导致一系列围绝经期症状及相关疾病的发生、发展。

卵巢分泌的激素主要包括雌激素、孕激素、少量雄激素、AMH和抑制素。随着卵巢衰老的发生，卵巢的组织结构发生相应变化的同时，卵巢的激素分泌也随之有明显改变。

正常性成熟期女性的血清雌激素主要为雌二醇和雌酮，前者活性更强。因此临床上常用的雌激素指标是雌二醇，育龄期女性血清雌二醇的正常范围为35～500pg/ml。此阶段体内的雌激素几乎全部来源于卵巢分泌，直至绝经前期。

外周血雌二醇水平自卵巢衰老的早期（生育晚期）开始升高，持续至绝经过渡期晚期开始下降，至绝经后期的早期明显下降，之后更进一步降低。绝经过渡期晚期是雌激素变化的转折点。在卵巢衰老的早期阶段，雌二醇水平升高，可能与下丘脑和垂体对雌二醇的负反馈敏感性降低以及较高的FSH水平刺激卵泡分泌更多的雌激素有关。虽然绝经后剩余卵泡的数目过少而无法维持月经周期，但在此后的1年仍可能存在残存的卵巢活动，此时也尚有一定水平的雌激素分泌。研究表明绝经后1年的雌激素水平与正常卵泡早期相当，雌二醇水平降低至绝经后2年才开始稳定，绝经后6～10年降至最低水平。绝经后血清雌二醇的水平可降至20pg/ml以下。

绝经后的雌激素绝大部分为雌酮，主要由肾上腺皮质和卵巢间质细胞分泌的雄烯二酮经腺外芳香化酶转化而来。研究发现，脂肪、肌肉、肝、肾、脑和肾上腺均有腺外转化能力，其中脂肪和肌肉的转化作用占主要地位。由此，与绝经前雌激素分泌呈周期性变化不同，绝经后的雌激素分泌呈持续性。绝经后雌激素水平进一步下降，绝经后期雌酮水平约为30pg/ml。

另外，临床上常观察到在卵巢衰老的早期（生育晚期），有排卵月经周期的月经间期和黄体期雌二醇水平增加，并且与月经周期长度无关，这主要是由于期外排卵的存在，而这可能是卵巢功能开始衰退后，长期的卵泡期高FSH水平所致。

女性的雄激素主要由卵巢和肾上腺分泌，包括睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮及其硫酸盐，其中睾酮活性最强。随着卵巢衰老的进展，雄激素水平也有所下降，但远不如雌激素下降明显。

雄烯二酮主要由肾上腺及发育卵泡（卵巢内膜层）分泌，约各产生1/2，随着卵巢功能衰退，卵泡发育欠佳或缺失，绝大部分的雄烯二酮则来自肾上腺。因此，绝经后的雄烯二酮水平约为育龄期女性的1/2。并且，由于肾上腺活动昼夜节律的影响，绝经后女性的雄烯二酮水平有昼夜改变，峰值在上午，低值在下午。

睾酮的分泌约1/2来自雄烯二酮的腺外转化，1/2来自卵巢（卵巢间质细胞和门细胞）和肾上腺的分泌（各占50%）。与卵泡不同，绝经后女性的卵巢间质细胞和卵巢门细胞会增加，并且仍有分泌睾酮的功能，因此其分泌的睾酮量增加。并且，随着卵巢衰老过程中垂体促性腺激素的增加，睾酮的分泌量增加更加明显。因此，少数女性绝经后可出现多毛症。

脱氢表雄酮及其硫酸盐主要由肾上腺分泌，在此不作详述。

随着卵巢衰老进展，排卵无序、稀发直至无卵泡发育，孕酮的水平也随之波动，绝经后，孕酮主要由肾上腺皮质和卵巢共同分泌，约为育龄期女性正常卵泡期浓度的30%（育龄期正常女性卵泡期的孕酮水平通常<1ng/ml）。

AMH主要由生长中的窦前卵泡和小窦卵泡（4～6mm）的颗粒细胞分泌。它可以抑制卵泡对FSH的敏感性并且参与卵泡的优势化选择。在卵巢衰老过程中，窦卵泡逐步减少，表现为AMH水平逐渐下降。在绝经前5年血液中AMH已几乎无法测出。在辅助生殖领域，AMH结合年龄已经可以预测卵巢反应和妊娠结局，随着研究数据的不断积累，未来AMH将有望用于预测卵巢衰老的速度及绝经年龄。目前，在辅助生殖领域常认为AMH<1.1ng/ml时卵巢功能已衰退。但是，这些数据的参考与制定多来源于住院患者及不孕人群，并不能很好地代表健康女性的AMH水平随年龄变化的趋势。为此，我们课题组进行了为期3年的基于全国范围的多地域人群研究，测定了2 055例来自中国不同地区的健康汉族女性的血清AMH水平，并且评估了AMH与现有的卵巢储备临床标志物的关系。我们的研究将女性20～55岁即育龄期至绝经后的年龄区间分为6个阶段，见表3-1。

我们的研究发现AMH水平随着年龄、体重指数（body mass index，BMI）、FSH的增加而下降，随着AFC、睾酮（testosterone，T）、LH、催乳素（prolactin，PRL）以及孕酮（progesterone，P）水平的增加而升高。Cui Y、Chen ZJ的研究也有类似发现。

抑制素的主要作用是抑制垂体分泌合成FSH，抑制窦卵泡的生长。抑制素A（inhibin A）由大卵泡颗粒细胞和黄体分泌，早中卵泡期较低，卵泡晚期开始上升，至黄体期达峰值，主要抑制黄体期FSH的分泌。抑制素B（inhibin B）由生长中的小窦状卵泡颗粒细胞分泌，和雌激素一起抑制卵泡期FSH的分泌，并且其比雌激素的作用更强，因此抑制素B可反映生长卵泡的数目，也是卵巢储备的评价指标之一。抑制素B在月经周期中呈波动性分泌，卵泡早期开始升高，卵泡中期最高，卵泡晚期下降，排卵后可出现短暂上升后迅速下降，黄体期最低。

卵巢衰老的初始阶段抑制素B的分泌减少，后期雌二醇和抑制素A分泌减少。早卵泡期抑制素B与FSH之间呈反比关系，但是其因果关系尚未明确证明。在绝经过渡期的女性，抑制素B水平明显下降而FSH水平显著升高。在绝经过渡期早期，早卵泡期的雌二醇和抑制素A水平基本保持不变。雌二醇和抑制素A水平仅在卵巢衰老的晚期降低。故目前临床上较多应用抑制素B作为卵巢储备评价指标之一，其低于40ng/L时提示卵巢功能衰退。在卵巢功能衰退时，抑制素B的降低提前于FSH升高，因此是个敏感性更高的指标。研究发现，在最后一次月经之前4～5年抑制素B水平降至无法检测，但是其对绝经时间或年龄的预测性低于AMH。

目前研究较多的是激活素A，激活素A（activin A）也是由卵泡颗粒细胞分泌，可以促进垂体合成FSH，抑制LH促进卵泡膜细胞分泌雄激素，与抑制素B有拮抗作用。随着卵巢衰老的进程，抑制素B分泌减少、激活素A分泌增加，是围绝经期女性FSH分泌增加的原因之一。研究显示，激活素A水平随女性年龄增加而升高，在40～50岁女性中水平最高。与年轻且月经周期规律的女性相比，在生育中期和围绝经期的女性的血清激活素A水平升高。与年轻女性（19～38岁）相比，43～47岁女性的卵泡期抑制素B水平明显下降，而其血清激活素A水平则比年轻女性的增加了2倍，并且这种趋势贯穿整个月经周期。与20～25岁女性相比，在40～45岁且有规律月经周期女性的优势卵泡的卵泡液中，激活素A水平明显增高。研究者认为升高的激活素A水平可能会引起年长女性过早排卵。一项关于卵丘细胞的转录组研究表明激活素受体-2B（activin receptor type-2B）和抑制素A的基因水平在>37岁女性明显下调。由此，我们认为激活素A也是女性生殖衰老的一个重要标志。绝经后女性的激活素A水平变化不大。

卵巢除了分泌上述激素以外，还分泌一些多肽类因子，在卵巢衰老过程中也会发生：

IGF是一类多功能细胞增殖调控因子。IGF-1作为卵巢中重要的生长因子，其在生长的颗粒细胞和健康卵泡中表达，在闭锁卵泡中不存在，并且为卵泡发生早期阶段的颗粒细胞增殖所必需。研究发现，IGF-1可以通过增加颗粒细胞的FSH受体表达来增强颗粒细胞对FSH的反应性，并刺激卵巢分泌黄体酮和雌二醇，还可以促进卵泡的生长和分化，促进窦前卵泡发育，维持小窦卵泡池，刺激卵泡发育和优势化选择，并刺激卵泡膜细胞分泌类固醇激素、刺激大窦卵泡分泌孕酮。有研究报道，与20～25岁女性相比，40～45岁生殖衰老女性血清和卵泡液中的IGF-1水平降低。并且IGF-1衰老通路中涉及的基因常被作为预测绝经时间的候选因子，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）基因及其通路中23个基因的SNPs与自然绝经年龄存在明显相关性。

IL-33是IL-1细胞因子基因家族的新成员，因其有核结合域，常被当作核蛋白检测。生长卵泡周围的大部分上皮细胞和排卵期卵泡的内层膜细胞均表达IL-33，并且IL-33的表达水平与动情周期和排卵关系密切。IL-33基因表达缺失可导致大量富含衰老相关分解代谢废物如脂褐素的堆积，而这些代谢废物的堆积可以加速卵巢衰老及卵巢功能损伤。研究表明，随着卵巢衰老的发生，IL-1和IL-6信号级联表达下调，这可部分导致卵巢衰老过程中出现的排卵障碍和黄体功能不足。

女性由育龄期进入围绝经期乃至绝经，卵巢的形态结构发生退行性改变。卵巢衰老过程中卵泡数目减少，直接导致卵巢体积萎缩变小，质地变硬，重量减轻。从育龄期到围绝经期，卵巢体积缩小约1/3，绝经后5年可缩小50%～60%，之后基本保持不变：女性卵巢大小在育龄期约为3.5cm×2.5cm×1.5cm，在绝经后1～2年约缩小为2cm×1.5cm×0.5cm，至绝经后5年仅为1.5cm×0.75cm×0.5cm；卵巢重量在育龄期为6～12g，自30岁起便开始下降，至60岁时仅为3～5g，约为育龄期卵巢重量的1/3。卵巢的血管自50岁后也开始明显减少，动脉分支约减少至1/3。

在卵巢衰老过程中，卵巢逐渐皱缩，表面沟回路更加明显。镜下可见卵巢皮质逐渐萎缩，至绝经后，纤维化明显，镜下可见的始基卵泡与生长卵泡明显减少，髓质渐突出，且有较多白体，但也仍可见到残存的卵泡甚至可发育至排卵。

在围绝经期和绝经后女性衰老的卵巢中，还可见到：

双侧卵巢大小正常或者增大，白膜增厚，实性而质硬，皮质和髓质均有增厚，且分界不清；镜下可见卵巢间质增生，间质细胞呈编织状或漩涡状，常可见到结节状增生和皮、髓质界线消失。

较常见于育龄期女性，少部分绝经后女性也可见到。类似于卵巢间质增生，可见到双侧卵巢增大，为均质实性。镜下可见增生的卵巢间质中有巢状、簇状或结节状的黄素化卵泡膜细胞散在分布。

绝经后的卵巢门部还可见到Leydig细胞簇状或结节状分布，并且可见到其有奇异深染的核。在非门部位的Leydig细胞常合并卵巢间质增生或卵泡膜细胞增生症出现。

由于卵巢衰老过程中雌激素分泌减少，子宫在围绝经期也逐渐发生萎缩性变化。

围绝经期开始后，宫颈阴道部及穹窿逐渐萎缩，宫颈变短变硬，宫颈鳞状上皮与柱状上皮的交界线向宫颈管内上移。

主要表现为肌肉组织萎缩、血管闭塞、胶原物质及弹性蛋白减少，子宫肌层逐渐被纤维结缔组织代替，子宫壁变薄、质地变硬，宫体缩小，重量减轻。子宫长度由成年时的7～8cm缩短至5cm，重量由50g减轻至39g。子宫体萎缩较子宫颈更明显，子宫体与子宫颈的比例由成年期的2：1恢复至婴幼儿期的1：2。宫口也萎缩狭小，子宫韧带及盆底组织变松弛，容易发生子宫脱垂。

受雌、孕激素的周期性调控，随着卵巢衰老，雌、孕激素分泌失调或减少，可于绝经前期出现黄体功能不足或无排卵导致的增生期子宫内膜，较易出现异常子宫出血，于绝经后初期出现静止无周期性变化的过渡型子宫内膜，持续约6～8个月后，逐渐退化为萎缩型子宫内膜。随着卵巢衰老，雌、孕激素分泌紊乱，围绝经期及绝经后妇女应警惕子宫内膜增生及子宫内膜癌的发生。

卵巢衰老发生时，雌、孕激素分泌减少，输卵管也同样发生退行性变化。输卵管可随着卵巢衰老的发生变短变细，纤毛细胞减少甚至消失，黏膜的皱襞逐渐消失。

由于雌、孕激素可使阴道上皮细胞周期性增生、角化、脱落，并维持阴道酸性环境。随着卵巢衰老，其功能逐渐衰退，雌、孕激素水平降低，女性的阴道组织在围绝经期及绝经后可逐渐萎缩，阴道壁变薄、弹性变差，并且阴道变短变窄，分泌物明显减少。尤其步入老年以后，阴道萎缩更加明显，尤以阴道上1/3段及阴道口最明显，穹窿变浅至消失，阴道顶端可狭窄至漏斗状。老年女性常因分泌物减少，易发生性交困难。并且因阴道上皮细胞糖原量减少致糖酵解产生的乳酸减少，其酸性环境难以维持而呈中性或碱性，易发生老年性阴道炎。

由于雌激素可促使阴唇丰满、色素加深，待卵巢衰老，雌激素分泌水平下降时，即围绝经期开始，外阴开始退化，至老年期萎缩明显。主要表现为表皮变薄，角化增加，皮下脂肪及弹性减少，神经末梢变细、减少，腺体和分泌功能减弱，血流减少，阴毛软而稀少，常变为灰白色后脱落，阴阜及大阴唇松弛，小阴唇及阴蒂缩小甚至消失。阴道口也逐渐缩小呈孔状、发硬，可致尿道开口倒向阴道口，由于受到萎缩的阴道前壁牵拉，尿道黏膜可外翻而易发尿道肉阜和尿路感染等。

月经是子宫内膜受卵巢分泌性激素的周期性调控而出现的周期性脱落及出血。卵巢衰老最直观的表现为月经周期不规则乃至绝经。月经周期的不规则以及最终的绝经主要由卵巢衰老过程中卵泡数量的减少与质量的降低而引起。月经的改变可以直观地监测，在临床工作中，医师及患者经常因月经改变而注意到卵巢衰老的发生。

卵巢衰老征象自育龄期晚期即出现，此为卵巢衰老的早期阶段，卵巢衰老的中后阶段称为绝经过渡期或者围绝经期，而这两者应区别开来：绝经过渡期即最后一次月经前的几年时期，一般持续数年，以最后一次月经为终点；围绝经期则包括最后一次月经出血后的1年。绝经过渡期的范围为34～54岁，平均年龄为46岁。

卵巢衰老的最终表现为绝经，绝经是指女性月经永久性停止，为回顾性的临床诊断。女性>40岁、末次月经后12个月仍未出现月经，排除妊娠后即可诊断为绝经。但绝经并非单纯指月经的有无，更重要的含义是指卵巢功能的衰竭。目前女性平均绝经年龄为52岁，范围为40～60岁，并且不同人群的绝经年龄高度相似。

月经周期的变化：①月经周期缩短：育龄期的平均月经周期为28天。在绝经过渡期，由于卵巢中开始出现对FSH敏感的卵泡数目不足，导致月经周期的规律性逐渐丧失。首先，由于卵泡期缩短，随之优势卵泡选择期变短，月经周期缩短。因此，卵巢衰老首发的临床表现为月经周期缩短约2～3天，但仍保持规律。②月经周期延长：随着卵泡期的缩短，由于优势卵泡发育的延迟或雌激素撤退后的无排卵性出血（无黄体发挥功能的情况下），月经周期可能会延长。③月经周期不规则：一般只有在出现月经周期不规则时，才会引起广大女性的注意或者重视。由于卵泡池的储备不足使可募集的窦卵泡长期缺乏，最终将会出现月经稀发或者闭经。在STRAW+10分期中，连续的月经周期时长差异≥7天说明女性已进入了绝经过渡早期（-2期），若停经时间超过60天则进入绝经过渡晚期（-1期）。

流行病学研究显示，月经周期不规则常出现在绝经前3～7年，越接近末次月经，症状越频发。一项对某社区30～54岁健康女性前瞻性观察研究发现，月经周期平均从40岁开始逐渐延长，并且规律性也自此开始变差；平均在48岁以后月经周期紊乱更加明显，在52岁以后最为明显，为20～200余天不等。由此可见，女性的月经周期差异巨大，尤其在绝经过渡晚期。

围绝经期的女性由于月经周期不规则，其子宫内膜可能长期受单雌激素刺激而增殖，却没有排卵后孕激素的对抗作用，这一阶段的女性易发生排卵障碍性异常子宫出血。

经期长度及月经量的变化：经期长度和经量改变更容易引起广大女性的关注。然而，经期长度及月经量随卵巢衰老变化并不明显，初期可出现月经量的减少，44岁以后经期长度的变异逐渐变大，50～51岁变异最大。在临床上，经期长度改变和经量异常为异常子宫出血的范畴，出现此类症状时，应根据患者的影像学资料及卵巢功能评估详细分析病因，从而给予恰当处理。

卵巢属于性器官（生殖系统）之一。性功能一般随着生殖功能的盛衰而发生变化，因此，随着卵巢功能的衰退，卵巢分泌的性激素减少，女性性功能也发生相应的改变。如前所述，随着卵巢功能衰退，阴道发生萎缩，内壁变薄，失去弹性，腺体分泌减少，兴奋时润滑反应不足，且子宫萎缩，子宫内膜变薄，宫颈黏液分泌减少，这些变化将导致性交疼痛，需使用人工激素或润滑剂。并且由于阴道壁变薄后，对尿道和膀胱保护不足，因此，老年女性在性交后会出现小便烧灼不适。

Dennerstein等在一项45～55岁女性中的横断面研究发现她们中31%在绝经前期至围绝经后期存在性欲减退，尤其是性应答的减退，另外，性功能的其他方面如性交频率会明显下降，阴道性交困难也会明显增加。Thomas HN等在关于中年女性的性功能改变综述中也证实了上述观点。而Gracia CR等研究发现女性性功能障碍随绝经进展而加重，其在绝经后女性中的发生率约是绝经前女性的2.3倍，但是该研究也认为女性性功能在绝经过渡期的改变除了受卵巢功能衰退，即卵巢分泌激素减少的影响外，还受其他因素如焦虑、缺少性伴侣以及未成年儿女在家等影响，但卵巢功能衰退的影响占主要因素。

综上，在卵巢衰老过程中，卵巢及靶器官的功能及形态结构均发生相应改变。首先，卵巢的生殖功能和内分泌功能均随着卵巢衰老而减退，主要表现为生育能力和生育质量下降，如妊娠率降低、流产率增高以及活产率下降和子代非整倍体率增高，乃至最终生育力丧失；卵巢分泌激素的变化，如雌激素早期升高之后下降，雄激素及孕激素、AMH及抑制素均不同程度地下降，激活素升高和一些局部分泌因子相应改变等。其次，生殖系统其他器官因受卵巢内分泌功能衰退的影响，在结构上也出现退行性改变：子宫体积萎缩、宫颈短硬、子宫内膜退化、输卵管短细，纤毛及黏膜皱襞消失、外阴及阴道明显萎缩，以及卵巢本身的老化，如体积萎缩、重量减轻、纤维化明显、残存卵泡少等。而随着卵巢衰老，发生最直观改变的是月经，如月经周期首先缩短而后延长，再为月经周期出现紊乱且易发生排卵障碍性异常子宫出血，直至最终绝经。与此同时，女性性功能也随着卵巢衰老发生改变，如出现性欲减退、性交不适等。总之，卵巢衰老最终将导致生殖系统全面衰老。

（袁素珍）

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