第二节 卵巢衰老概述
卵巢与身体中的其他组织器官，尤其与男性性腺睾丸相比，极具特殊性。卵巢衰老发生早，进展迅速；一般35岁即出现卵巢功能急剧下降，其最终结局为永久性衰竭。自古至今，中外研究均关注卵巢衰老的危害。部分研究虽没有提及“卵巢衰老”的概念，但“更年期”“绝经综合征”“卵巢早衰”等均是关于卵巢衰老的研究。卵巢衰老是女性机体衰老的起搏器，是绝经的罪魁祸首，其影响因素涉及遗传、环境、行为、医源性等诸多方面，核心是卵巢功能由盛至衰的病理过程，从而影响生殖内分泌、精神神经、骨骼、心血管等全身多个系统的健康。因此，研究卵巢衰老具有重要的科学意义和应用价值，探索、规范卵巢衰老的评估、管理及预防意义深远。
在2 000余年前，早在西方医学对女性生殖功能进行系统研究之前，我国传统医学以“七”为周期论说女性生殖功能的阶段性变化。《黄帝内经·素问·上古天真论》写道：“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。通俗的翻译就是说：女子14岁月经初潮，具备生育功能；49岁月经断绝，形体衰老，丧失生育能力。以“形坏而无子”描述绝经后女性的内分泌功能和生殖功能衰退，生动而贴切。
远在17世纪，西方国家曾就女性年龄和生育力之间的关系进行统计研究。1670年及1789年的法国人口学研究表明：20～24岁结婚的女性平均生育7个孩子，约3.7%女性无生育；25～29岁结婚的女性平均生育5.7个孩子，约5.0%女性无生育；30～34岁结婚的女性平均生育4个孩子，约8.2%女性无生育。女性最后一次生育的平均年龄是40岁左右。20世纪中叶，美国对未进行任何生育控制的人群进行大规模人口调查，研究者们就女性的年龄和不孕症发生率进行统计分析。统计结果显示，以30岁、35岁、40岁及45岁为节点，不孕的女性分别占7%、11%、33%及87%。尽管生育力受多个因素影响，但卵巢的生殖功能是其核心环节，卵巢衰老势必导致生育力下降甚至不孕不育。
早在1939年，卵巢早衰女性高促性腺激素低雌激素的特点就已受到关注。1942年，Fuller Albright提出“原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）”的概念。1950年，Atria提出“卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）”的概念，并详细讨论了POF的临床特征。
在可查阅的文献数据库中显示，20世纪中叶已有科学家对衰老过程中卵巢的组织学及血供变化进行研究，并提出“卵巢衰老”（ovarian senescence）的概念，以及早绝经和激素治疗的文献报道。20世纪80年代就有学者初步探究了卵巢衰老的激素分泌变化及下丘脑-垂体的调控。近30年亦有多个相关研究陆续开展，如1981—1991年美国马萨诸塞州妇女健康研究，历时10年调查了近万名女性围绝经期的主观感受。首次国际绝经大会于1976年在法国召开，定义了女性的更年期。WHO专家组在1994年对绝经问题的相关术语给出了定义。1999年，国际绝经协会（International Menopause Society，IMS）提出，更年期的概念包括围绝经期的概念。2001年在美国召开的生殖衰老分期专题研讨会（the stages of reproductive aging workshop，STRAW）提出STRAW分期系统。在随后的10年中，STRAW分期系统逐渐被广泛应用，并作为描述生殖衰老到整个绝经期的金标准。2011年又提出STRAW+10分期系统。
自20世纪50年代始，以Zuckerman为主的多数学者提出哺乳动物“固定卵泡池”的学说，这一传统理论雄踞生殖生物学领域50余年，认为卵巢中的始基卵泡池是唯一的卵泡储备库，卵泡随时间不断消耗直至耗竭，驱动卵巢衰老的发生。2004年起，Tilly等学者发现，哺乳动物出生后的卵巢中存在卵原干细胞（oogonial stem cells，OSCs）能够定向分化为卵母细胞，参与始基卵泡池的更新。随后，在育龄期女性卵巢中亦分离出人OSCs。进一步研究表明，分离获得的小鼠OSCs移植入成年小鼠卵巢，可分化成卵子，并受精及产仔。华中科技大学同济医学院附属同济医院王世宣教授团队成功移植OSCs并改善了化疗导致卵巢衰老小鼠的生育功能。OSCs的发现为卵巢衰老的研究开启新的方向和思路（详见第五章）。但是，关于OSCs是否存在，至今仍然存在争议。
卵巢衰老作为一个连续渐进性变化的过程，根据衰老的不同程度及其对生育力和内分泌功能的影响而区分为不同的临床概念，包括：卵巢储备功能减退和卵巢衰老。根据卵巢衰老的发生因素是自然衰老、病理性衰老及衰老进程的快慢不同，可分为：卵巢早衰、早发性卵巢功能不全、早绝经及绝经。此外，卵巢低反应是专用于辅助生殖技术领域的一个概念，评价卵巢对促排卵刺激的反应性，与妊娠结局直接相关。
卵巢衰老（ovarian aging，OA），即女性卵巢功能随着年龄增长逐渐衰退的过程，受遗传、环境、生活方式等多因素影响，以卵泡数量和卵子质量下降为基础，最终表现为绝经，并且影响全身多个器官，导致相关疾病发生的一种病理过程。卵巢衰老从广义上来说，是指卵巢功能衰退的一个进行性变化的过程（ovarian aging，OA）；从狭义上来讲，是指卵巢功能衰竭的一个最终状态（ovarian failure）。
卵巢储备功能减退（diminished/decreased ovarian reserve，DOR）是辅助生殖领域中的常用名词，尚无确切定义。国内也有学者称其为“卵巢储备功能低下”“卵巢储备功能减低”“卵巢储备下降”“卵巢储备减低”，常指育龄期女性卵巢反应性及生殖力下降。DOR女性的卵巢内卵母细胞的数量和/或质量下降，同时伴有抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平降低（<1.1ng/ml），和/或窦卵泡数减少（<6个），及/或卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）水平升高（>10U/L）。
这一概念的提出及临床评判主要依靠实验室检验及超声检查结果，关注患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。
早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性40岁前由于卵泡耗竭而丧失卵巢功能。临床表现为持续4个月闭经或月经稀发，间隔超过4周两次检测FSH均超过25U/L，伴或不伴低雌激素症状。
早发性卵巢功能不全，以往也被称为“卵巢早衰”，指女性40岁之前出现闭经时间≥4～6个月，两次间隔4周以上FSH>40U/L，伴有雌激素降低及绝经症状。近年来，学界普遍认为POF不能体现疾病的发展过程，且疾病诊断的表述令患者难以接受，故推荐采用POI，并将FSH诊断值从40U/L降低至25U/L。美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段。
临床上早发性卵巢功能不全患者可表现为原发闭经，甚至青春期发育缺失，多数为继发性闭经，由染色体或基因缺陷、自身免疫性疾病、环境因素及医源性因素等所导致。
临床上40岁前闭经并伴有FSH升高的除了早发性卵巢功能不全患者以外，还有卵巢抵抗综合征（resistant ovary syndrome），又称卵巢不敏感综合征（insensitive ovary syndrome），卵巢内有卵泡存在，但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应。因此，这类患者AMH接近同龄女性的平均水平，这一点是POI与卵巢抵抗综合征的鉴别点。
早绝经（early menopause），早于正常绝经年龄，在45岁之前进入绝经状态，理论上包括卵巢早衰。卵巢早衰的年龄界定是40岁以前，因此，早绝经通常指40～45岁绝经。
绝经（menopause），分为人工绝经和自然绝经。人工绝经是通过指手术或放化疗等医疗手段切除卵巢组织或破坏卵巢功能，使其停止分泌雌激素，不再有激素刺激子宫内膜生长，导致绝经。
自然绝经是指卵巢内卵泡自然耗竭，或剩余卵泡对促性腺激素失去反应，卵泡不再发育，停止分泌激素。自然绝经是个回顾性概念，指妇女一生中的最后1次月经，需要在最后1次月经的12个月之后方能确认。绝经的真正含义是指卵巢功能的衰竭，并非指月经有无。
绝经是卵巢衰老的终点事件。年龄相关的卵泡数目的下降引发月经周期不规律并最终绝经。与此同时，卵母细胞质量下降导致生育力逐步下降，并以自然绝育告终。
卵巢低反应（poor ovarian response，POR），国内也有学者称为“卵巢反应不良”，是指女性在接受辅助生殖技术控制性超促排卵时，卵巢对刺激药物的反应低下，获卵数少。卵巢低反应性被认为是卵巢储备下降的早期征象。其诊断标准各生殖中心有一定差异。2011年欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）提出了一个统一的标准：①高龄（≥40岁）或其他发生POR的高危因素；②前次体外受精（in vitro fertilization，IVF）周期卵巢反应低下，常规促排卵方案获卵数≤3个；③卵巢储备功能下降，如窦卵泡数（antral follicle count，AFC）<6个，或者AMH<1.1ng/ml。以上标准同时满足2个或以上即可诊断为POR。
卵巢低反应性可导致促排卵治疗周期的获卵数少，而卵裂率、卵子成熟率、受精率、优质胚胎率降低，周期取消率升高，可移植胚胎数减少，胚胎着床率降低，影响妊娠结局。
20世纪前人类寿命普遍不足50岁，近80余年人类寿命显著延长，卵巢衰老所导致的健康问题才逐渐被人类重视和研究。自20世纪以来，尽管人类寿命有所增长，初潮年龄提前，但是绝经年龄并没有明显推后。在女性一生中接近1/2的时间里卵巢停止发挥功能，处于衰老状态，且不可逆转。卵巢衰老是女性多器官衰老的起搏器，是一个有重大影响的病理过程。
卵巢衰老是女性生殖衰老的核心环节。生育年龄女性的卵巢功能随着年龄的增长逐渐衰退，直至绝经时完全消失；生育质量也随之平行性下降。当今社会中越来越多的职业女性选择晚婚晚育；同时中国“计划生育”政策的取消，施行全面两孩政策，高龄孕妇日益增多；生殖衰老问题显得尤为突出。研究发现卵巢衰老是高生育年龄女性发生低受孕率与高出生缺陷率的直接原因及决定性因素。高生育年龄女性流产率、出生缺陷发生率亦显著增加，直接关乎人口健康与国民素质。因此，卵巢衰老在一定程度上是一个需要临床干预的病理过程。
卵巢衰老以往被称为“更年期”。“更年期”（climacteric period）起源于希腊语单词klimaktēr，意思是“临界点”“关键节点”，其字面意思是“梯子的一阶”。更年期女性卵巢功能衰退，排卵不规律，可发生月经失调及异常子宫出血。因卵巢功能衰退，雌激素水平下降，体温调节失衡，引起血管舒缩症状，如潮热、出汗等；还可引起抑郁、烦躁、疑心等情绪波动及睡眠障碍等神经精神异常。早在1966年，Wilson就提出“绝经期是一种雌激素不足的疾病”。此外，生殖器官逐渐萎缩，阴道上皮糖原消失，分泌物减少，易发生老年性阴道炎及反复发作的泌尿系感染。更年期的上述种种表现，确实可以说是女性一生中的一个节点。
卵巢功能衰退，由于雌激素分泌缺乏，直接影响女性身体多个系统的健康，启动了多器官的衰老过程。女性50岁后骨质疏松性骨折发生率显著升高，其终生危险约为40%，是同年龄男性的3倍。心血管疾病被称为“性别差异性”疾病，根本原因在于绝经后女性心血管疾病发生率骤增。此外，肿瘤、老年痴呆、肥胖、糖尿病等疾病的发生率都随着绝经而增加。因此，卵巢功能衰退导致的低雌激素状态严重影响女性的生活质量和健康水平。
目前多数医务人员甚至部分妇产科医师对卵巢衰老认识不足，对绝经后的远期并发症及治疗未能正确认识，存在器官保护意识缺乏、治疗不规范甚至对患者错误宣教的现象。同时，广大社会女性对卵巢衰老的危害及治疗现状认识不足、理解片面甚至存在误解，亟待科普。
本书旨在对目前的传统共识、社会误解，进行正本清源，全面系统地解读“卵巢衰老”，包括以下几方面内容：
1.揭示卵巢作为一个器官的全生命周期的变化，其功能从无到有，从弱到强，继而出现由盛转衰，由衰至竭的全过程，以及卵巢衰老过程中对机体各系统的影响及其病理生理机制，包括生殖系统，神经系统，心血管系统，泌尿系统，内分泌系统，肿瘤发生、发展等方面。
2.以精准医学分类法，从内因和外因及相互之间的作用，对卵巢衰老的危险因素与内在机制进行阐述，包括年龄、遗传、神经内分泌、社会心理、环境、行为、医疗相关因素及免疫、感染等众多因素，以及卵泡闭锁的分子调控、DNA损伤、表观遗传、端粒与端粒酶、线粒体功能、自由基、微环境、能量感知障碍、卵巢生殖干细胞与细胞衰老等机制。
3.从临床应用角度，探讨卵巢功能评估的指标、卵巢衰老及相关疾病的预测，并提出卵巢衰老的防治理念及卫生管理策略，系统解读绝经激素治疗的历史与现状、原则及利弊、问题及未来，探讨手术、放疗、化疗相关性卵巢损伤的防治策略与方法，以及POI、DOR、POR的临床处理。
4.紧跟卵巢衰老研究领域的国际最新进展及医学前沿，探索卵巢衰老的防治方法及卵巢功能的日常维护与保养，包括抗氧化剂、表观遗传调节药物、热量限制类似物、激素类药物、小分子化合物与植物提取物、干细胞治疗、线粒体移植、卵巢体外激活、中医药治疗等可能改善卵巢功能的方法，以及通过保持心理健康、避免有害物质接触、热量限制和饮食补充、规律生活及充足睡眠、坚持适度锻炼等保护卵巢功能的生活习惯。
正确认识卵巢衰老及其危害，深入研究其机制并探讨卵巢功能保护策略，规范卵巢衰老的临床处理，不仅可改善女性的生活质量，提高幸福指数，延长妇女具备完好生理功能和有贡献力的年限，带来良好的社会效益，而且能显著降低常见老年病的发病率，在经济方面给政府巨额节支，从而部分缓解人口老龄化所产生的社会和经济压力，对减轻社会医疗负担亦具有深远意义。
（罗爱月）
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