第八节 医源性损伤与生育力
医源性损伤是指在使用药物、手术等方式对疾病进行检查或治疗时，造成靶器官或其他器官的非治疗目的性损伤。
一、药物损伤
（一）免疫调节剂
雷公藤多苷是中药雷公藤根的水-氯仿提取物，作为一种传统中药，具有免疫抑制、抗炎作用，由于其能抑制多种细胞因子的合成，并可在转录水平调节细胞因子的表达及活性，目前广泛应用于自身免疫性疾病，如肾小球肾炎、类风湿关节炎等的治疗。同时，雷公藤具有引起细胞DNA断裂、诱导细胞凋亡的作用，表现出较强烈的生殖系统毒性。临床观察中，年轻女性服用雷公藤多苷1～3个月即会出现月经周期紊乱，而长期服用（3～5年）可导致完全闭经。动物研究发现，较低剂量的雷公藤即可诱导小鼠卵巢颗粒细胞凋亡，造成各级发育卵泡丢失，闭锁卵泡增多。值得注意的是，雷公藤导致的卵巢功能下降并非完全不可逆，有的患者可在停药后2～5年恢复部分卵巢功能。
环磷酰胺为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺（或称磷酰胺氮芥），对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外还具有显著免疫抑制作用，也是治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等免疫疾病的常用药物，同样具有较强的生殖毒性。在每日口服环磷酰胺的患者中，有70%在1年内发生永久性卵巢衰竭。而每月静脉单次使用环磷酰胺的患者中，也有多达45%者发生闭经，年龄在31岁以上的患者接受环磷酰胺治疗后闭经几乎无可避免。环磷酰胺与雷公藤合用时，会产生卵巢功能受损的叠加效应。
（二）非甾体抗炎药
非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类以抗炎为主，兼有解热、镇痛、抗风湿作用的药物。此类药的不成瘾性和不依赖性使得其在风湿性疾病、心血管疾病、肿瘤等防治中广泛使用。NSAIDs通过抑制环氧合酶活性，进而抑制前列腺素的合成。临床常用的芬必得、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等，均可同时抑制环氧合酶-1及环氧合酶-2。女性正常排卵过程中需要前列腺素的参与，当NSAIDs抑制环氧合酶-2时，可能导致卵巢内部合成前列腺素障碍而发生黄素化不破裂卵泡的临床表现。因此，在某些长期服用NSAIDs的育龄女性中，可能出现由于排卵障碍而导致的生育力下降。
（三）抗肿瘤药物
早期诊断和强有力的化疗已经极大提高了年轻女性恶性肿瘤患者的长期生存率，但化疗药物的细胞毒性不同程度地影响了这些女性的卵巢功能，降低其生育力。化疗药物治疗肿瘤的机制在于，先损伤细胞DNA双链结构，进而干预DNA修复机制并诱导细胞凋亡。但同时卵巢也会受到化疗药物的影响，生殖细胞遭到破坏，表现为卵巢内窦卵泡数目的减少以至完全减灭。抗米勒管激素（anti-Mü llerianhormone，AMH）由卵巢颗粒细胞分泌，体现卵巢内进入窦卵泡状态的数量，化疗药物对卵泡的募集具有抑制作用，化疗后卵泡颗粒细胞受损，AMH下降，反而导致卵泡募集增加，而进入生长轨道的卵泡比静息状态下的始基卵泡敏感性增加，更容易受化疗药物的影响。由此构成的恶性循环是化疗导致卵巢储备“燃尽”（burn-out）机制的理论基础。
组织学研究表明，化疗可导致卵巢皮质的基质部分出现纤维化，血管出现玻璃样变，从而使卵巢皮质缺血。同时，在肿瘤化疗方案中，不论是否包含烷化剂及卵子受损情况如何，都存在卵巢皮质和基质功能的下降，从长远来看卵巢基质受损与卵巢功能耗竭密切相关。
化疗后许多患者即使月经周期恢复正常，其卵巢体积、窦卵泡数及对促排卵药物的反应性也会明显下降，绝经年龄提前。因此，月经周期并不能反映肿瘤治疗后卵巢储备的真实情况。目前推荐以血清AMH水平及超声下窦卵泡计数来评估卵巢受损情况。自然的生殖老化过程中，AMH存在生理性衰减，化疗后的育龄女性AMH水平接近生育晚期甚至是围绝经期女性。化疗结束后AMH可缓慢上升，其升高速度与化疗前的AMH水平有关，治疗前AMH较高者恢复较快，但基本所有患者都难以恢复到治疗前水平。从流产20周的胎儿获取人卵巢皮质组织移植到裸鼠体内，可用于研究化疗对人类卵巢储备的影响。这一模型中，给小鼠注射环磷酰胺200mg/kg后12小时，就可观察到裸鼠体内的胎儿卵巢皮质始基卵泡减少12%，且所有卵细胞及部分前颗粒细胞呈现细胞凋亡早期改变。给药后48小时，始基卵泡较给药前减少93%。由此说明，烷化剂等化疗药物可在短时间导致大量生殖细胞的凋亡，从而降低卵巢储备。环磷酰胺等烷化剂是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可导致处于静息状态的始基卵泡也发生凋亡。
常用化疗药物根据对性腺的毒性大小可分为高危、中危和低危3类。低危组包括长春新碱、氨甲蝶呤、放线菌素D、博来霉素、长春碱、氟尿嘧啶等；中危组包括顺铂、卡铂、多柔比星等；高危组包括环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、白消安、丙卡巴肼、替莫唑胺、噻替哌及苯丁酸氮芥等。由于多数化疗方案都不只使用一种化疗药物，所以难以单独比较某一种化疗药物对卵巢储备和生育力的影响，实际上化疗方案的整体毒性更具有临床研究价值。常用的化疗方案中，ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春碱、氮烯唑胺）的生殖毒性较低，连续3年或以上完全缓解的霍奇金淋巴瘤患者的生育力与正常人群相比无明显下降。但任何化疗方案在短期内都会造成卵巢储备的下降，即使是年轻、卵巢储备好的女性也不例外。
二、手术损伤
某些影响女性生育的盆腔疾病，如子宫内膜异位症、输卵管积水、宫腔粘连、子宫肌瘤等，均需要手术治疗。盆腔手术对于改善这部分女性的生育力具有重要作用，但手术也可能对生育力产生新的不利影响。
（一）子宫内膜异位症手术
子宫内膜异位症是育龄女性发病率较高的一种盆腔疾患，腹腔镜手术具有创伤较小、术中视野开阔清晰、术后恢复快、粘连少的优点，是目前治疗子宫内膜异位症的主要手术方式。但腹腔镜在剥除卵巢内膜囊肿和分解粘连时，如手术操作不当可造成较多正常卵巢组织的丢失，对创面出血的不同处理方式也会对卵巢功能产生不同程度的影响。2006年，Busaeca M等提出腹腔镜下双侧子宫内膜异位囊肿剥除术后可能对卵巢功能产生影响，并指出术后卵巢早衰的发生率约为2.4%，分析原因可能为：①电凝止血时对卵巢血液循环产生了不可逆的创伤；②切除了过多的卵巢组织；③严重的局部炎症，引发机体自动免疫反应。国内学者的研究也证实，卵巢子宫内膜异位症囊肿无论采用腹腔镜手术还是开腹手术对卵巢基础功能均有影响。卵巢手术后卵泡数目减少，卵巢对促性腺素的反应性下降，卵巢储备能力降低，在体外受精助孕过程中，促排卵时促性腺激素的用量及天数也会增加。这可能与手术中丢失部分正常卵巢组织，以及手术后盆腔粘连影响卵巢的血液循环，从而影响卵泡的发育及排卵有关。一般认为，如果需要去除卵巢囊肿，剥除比电灼术效果更好。当囊肿壁和卵巢周围组织界限不清时，盲目撕拉会导致过多正常卵巢组织丢失，或因撕拉卵巢门附近组织损伤血管导致出血过多。
目前常用的创面止血方式有两种：①缝合止血：止血效果最确切，对卵巢窦卵泡数目和基质血流的影响幅度小于电凝止血，且术后6个月可恢复正常。但镜下缝合对术者要求较高。②电凝止血：简单易行，使用更为广泛。单极电凝热扩散范围最广，特别容易引起周围组织损伤，较少用于卵巢囊肿手术。双极电凝电量减少，热量扩散和周围损伤减少，现最为常用。但最佳的电凝功率和时间较难把握，且常由于电极与组织间结痂过度不易分离，撕脱时再出血而长时间反复电凝，导致电极周围的卵巢组织过度凝固，加重电损伤。动物实验表明，电凝后的卵巢组织病理改变为受损区中央不同程度的小片状或大片状坏死区域，失去细胞正常结构。临床研究也证实采用双极电凝组的患者卵巢基础窦状卵泡数和卵巢基质血流明显下降并且无法恢复，卵巢出现不可逆损伤。智能化双极与超声刀是双极电凝的升级，其工作原理是组织反应发生器感受两钳之间将要熔合的组织密度，自动调整参数释放适当的能量闭合组织。与普通双极电凝相比热损伤范围小，但其原理也是通过局部热能使组织凝结而达到止血的目的，对周围组织的损伤仍不可完全避免。
卵巢囊肿手术中应注意三个原则：分清剥离层次，轻柔操作，尽量减少正常卵巢组织的丢失；手术切口尽可能远离卵巢门；尽量减少或避免电凝止血。
（二）子宫肌瘤手术
1.子宫肌瘤剔除术
是去除肌瘤且保留生育力的主要方法。一般认为肌瘤剔除术中正确仔细的操作对卵巢储备功能基本没有影响。即使是子宫动脉阻断后再行肌瘤剔除术的观察中，也未发现手术对卵巢的分泌功能及AMH水平有影响。但较大肌瘤尤其是黏膜下肌瘤的剔除手术可能会对术后生育力产生负面影响，如影响宫腔的完整性和内膜的活力，增加感染、输血和妊娠期子宫破裂的风险，以及腹腔镜和开腹手术带来的盆腔粘连等。
2.子宫动脉栓塞术
法国医生Ravina于1995年首次报道了用子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization，UAE）治疗子宫肌瘤，使肌瘤的体积平均缩小50%～60%，并使相关症状得到改善。对有症状而不愿意行手术治疗的子宫肌瘤患者，UAE是一种安全而有效的治疗方法。UAE治疗后子宫肌瘤细胞短时间内即出现超微结构的改变，且随着术后时间的延长，肌瘤细胞内细胞器的坏死越来越明显，直至溶解、消失。目前，少量的关于UAE术后随访研究未发现UAE对女性生育力存在不利影响。
3.高强度聚焦超声刀
高强度聚焦超声刀（high intensity focused ultrasound，HIFU）是物理热消融治疗，原理是利用聚焦于生物组织中的高强度超声产生的热效应，使焦域处的组织瞬间凝固性坏死，坏死组织可逐渐被吸收或瘢痕化。HIFU的治疗关键在于聚焦频率及焦距的掌握，过强或过大范围均会对正常子宫组织造成损伤，造成局部瘢痕，增加妊娠期子宫破裂的风险。
（三）宫腔手术
涉及宫腔操作的手术如人工流产、清宫术、诊断性刮宫、黏膜下子宫肌瘤切除和宫腔镜手术等，手术范围累及宫腔内膜层，如操作不当或术后感染易导致内膜基底层受损甚至宫腔粘连。临床表现主要是不孕、月经量少、闭经和习惯性流产，但也可以无临床症状。影像学检查中，普通超声仅能发现内膜厚度或回声的异常，而磁共振能够更加准确地反映内膜基底层变薄或宫腔粘连的位置和程度。在影像学检查的基础上，宫腔镜检查是诊断内膜受损或粘连的金标准。
（四）输卵管手术
输卵管手术对卵巢功能的影响尤其应该引起临床医生的重视。输卵管与卵巢的血供均来自子宫动脉和卵巢动脉发出的输卵管支及卵巢支，这些分支在输卵管系膜内相互吻合形成丰富的血管网络，从卵巢门进入卵巢髓质并在其周缘形成动脉丛，然后再发出细小分支深入卵巢皮质内，并在卵泡膜和黄体处形成毛细血管网，继而汇集成微静脉进入卵巢髓质，然后汇集成小静脉出卵巢门汇入卵巢蔓状静脉丛。卵巢和输卵管的血液供应在解剖上密切相关，为输卵管手术损伤卵巢血供提供了理论依据。而输卵管手术造成的粘连、局部瘢痕形成也可影响卵巢血液循环，使卵巢血供减少，导致皮质区域内卵泡生长发育的多个环节障碍。
输卵管的手术方式一般有以下几种：
1.输卵管“开窗”术/造口术
输卵管妊娠手术时采用的输卵管“开窗”术或输卵管积水患者实施的输卵管造口术，手术操作主要集中在输卵管上，对输卵管系膜中血管破坏的风险较小，对卵巢功能影响不大。但保留的输卵管可能发生管壁纤维化僵硬，导致再次发生异位妊娠或造口的伞端再度粘连而使积水复发。
2.输卵管结扎术
输卵管积水除了可以引起输卵管性不孕外，积水产生的细胞因子还可直接或间接影响精子卵子质量、受精环境及胚胎质量，降低种植率和妊娠率。输卵管结扎术既可以防止有“毒性”的积水倒流入宫腔对胚胎产生不利影响，又可避免输卵管切除对卵巢血管可能的破坏，是临床处理IVF助孕患者输卵管积水的常用方法。从理论上讲，单纯结扎输卵管不会影响系膜内的血管网络，但手术中电凝范围过大、电热波损伤输卵管内血管，也可降低卵巢储备功能。
3.输卵管切除术
单侧输卵管切除术对卵巢的整体储备功能是否一定存在负面影响，尚无定论。由于卵巢供应血管主要在输卵管系膜交汇进入卵巢门，输卵管切除术很可能会损伤该处的动脉分支或吻合支，使卵巢血供减少；或影响静脉循环，致使卵巢淤血，进而影响卵巢储备。研究表明，双侧输卵管切除与单侧输卵管切除及输卵管未切除的患者相比，促排卵的反应性下降。因此，输卵管切除多少会对卵巢血供有影响，术前应对卵巢功能做确切评价，权衡利弊，慎重手术。
输卵管手术是否影响卵巢功能，手术者的意识、操作方式、技巧很重要。对输卵管妊娠的患者应尽量争取早期诊断，在未破裂及流产前尽量药物保守治疗，若需手术，如患者年轻要求保留生育功能，应尽量行保守手术以保留输卵管。如盆腹腔大量出血伴休克，为尽快抢救患者而行输卵管切除术，应紧贴输卵管侧，尽量多保留输卵管系膜；视术中情况，切除病灶并结扎近端即可，不强调彻底切除输卵管，术时应谨慎应用电凝。若输卵管与卵巢有粘连，宁可保留部分输卵管组织，而没必要为完成一个彻底的输卵管切除术而损伤卵巢血供。
（五）其他盆腔手术
除妇科相关疾病的盆腔手术外，某些泌尿系统、下消化道手术也需要进行盆腔操作，无论是疾病所致或是术中出血、止血等操作，均有可能导致盆腔粘连，影响输卵管通畅程度或蠕动功能，降低女性自然生育的能力。
三、放射治疗损伤
（一）良性疾病的放射治疗
近年随着生物物理技术的发展，微波开始被用于治疗良性卵巢囊肿及宫颈糜烂。利用微波产生的非热效应和内生热效应调整不同频率，可促进血液循环，使局部水分和炎性渗出吸收，改善对细胞的营养供给，被用于慢性盆腔炎治疗或使局部组织瞬间凝固产生止血作用。微波治疗的优点是组织穿透力强且定位较准确，但若输出量过大可造成卵巢正常组织的损伤而影响卵巢窦卵泡储备。动物实验发现，连续较大功率的微波辐射可以引起雌性大鼠雌二醇水平降低、卵泡和黄体直径变小，以及颗粒细胞层数和数量减少。
（二）恶性肿瘤的放射治疗
恶性肿瘤放射治疗的目的是破坏细胞，尤其是处于活跃生长周期的细胞DNA，从而达到肿瘤缩小甚至消失的目标。卵巢对放射线极为敏感，2Gy以下的放射剂量即足以破坏整个卵泡池中一半的卵细胞。而放、化疗联用时，卵巢功能受损或衰竭的风险达到100%。放疗对卵巢的损伤同样存在“燃尽”机制，但不同部位的放疗对卵巢储备功能影响存在差异。盆腔和脊髓的放疗直接照射卵巢，可直接导致卵巢中各级卵泡的凋亡。定义97.5%的患者在接受放疗后短期内即发生POF的放射线总剂量为“有效绝育剂量”，这一界值在新生女婴为20.3Gy、在10岁女童为18.4Gy、在20岁女性为16.5Gy、在30岁女性仅为14.3Gy。青春期前的儿童在接受18～24Gy剂量的颅脑放疗后，可因下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常而出现初潮年龄提前，而腰骶部放疗则可出现初潮年龄延迟。采用放疗前的卵巢移位可以使卵巢避开射线损伤，在一定程度上减少窦卵泡的损耗，保留部分生育能力。
此外，幼年及青春期的盆腹腔放疗可能导致子宫基层伸展性、血管结构及妊娠后胎盘、脐带形成异常，导致自然流产、早产及胎儿宫内生长受限发生率增加，且流产风险以孕中期更为显著。青春期前幼女盆腹腔放疗的剂量为5Gy以上时，分娩小于胎龄儿的风险明显上升；剂量为10Gy以上时，死产可能性增加。因此，曾有盆腹腔放疗史的孕产妇应受到高度重视和监护。
无论手术还是肿瘤的放、化疗治疗，如果患者较为年轻且预测生存率较高，在治疗前都应该充分考虑治愈后的生育问题。在治疗前进行血清AMH和超声下窦卵泡计数的检测，对于评估患者的卵巢功能和生育力具有重要意义，治疗中应尽量采用对生育力影响较小的方案或术式。治疗后如患者有生育要求，应尽早开始相关检查和采用辅助手段，帮助患者尽快妊娠，降低医源性因素对生育力的不利影响。
（牛志宏 冯 云）