第七节 免疫性疾病与生育力
局部或全身的免疫平衡失调均会对女性生育力造成不利影响。其中卵巢具备的两项主要功能：分泌类固醇激素和排卵都有可能受到免疫性疾病的干扰而导致功能障碍。免疫失衡导致的自身免疫性卵巢疾病会破坏卵巢滤泡结构，窦卵泡减少甚至完全减灭，出现卵巢功能减退。
女性卵巢分泌类固醇激素的特征常与机体免疫状态存在关联，但目前两者之间确切的因果关系尚未明确。卵巢功能下降，分泌雌孕激素水平异常，同时合并出现其他免疫异常性疾病，两者之间孰因孰果或者互为促进，还在研究中。通过观察性研究发现卵巢早衰的发病除基因、医源性因素（手术、放疗、化疗） 外，约1/4～1/3的患者病因与自身免疫有关。近年文献报道约18%～93%的POF患者存在自身免疫异常，约30%的POF患者合并其他自身免疫性疾病；有12%的POF患者虽然没有自身免疫性疾病的临床表现，但是其自身免疫应答水平已明显升高。
一、细胞免疫
（一）卵巢及其他相关抗体
1966年，Vallotton 和Forbes首先报道在POF患者血清中发现了抗卵巢的抗体，此后有许多研究发现了卵巢相关抗体的存在。卵巢内本身包含处于不同发育时期的卵细胞、透明带、颗粒细胞、黄体细胞、内皮细胞等多种组织成分。每种成分都可能因其抗原的异常表达而引起抗卵巢抗体（antiovarianantibodies，AOAbs）的产生。卵巢抗体可以和多种产生类固醇激素的细胞及其表面的促性腺激素受体结合，正常妇女体内存在一定量的非致病性AOAbs，可能与清除体内衰老组织细胞有关。某种情况下免疫细胞异常引起卵巢损伤引发自身免疫反应，导致某些特定分子量的AOAbs产生增多或产生新的异常AOAbs，作用于上述卵巢内特异性靶细胞，引起过度的抗原抗体反应，导致卵巢细胞的病理性损伤，使卵泡过度闭锁。
抗透明带抗体、抗心磷脂抗体、抗核抗体等都属于卵巢相关抗体，通过不同的病理途径对卵巢组织产生破坏。研究发现抗透明带抗体（anti zonapellucida antibody，AZpAb）是导致免疫性卵巢炎的重要因素。透明带是包围在哺乳动物卵母细胞外层的一种细胞外基质，分子结构中包含具有强烈抗原性的糖蛋白，因此较为容易引发抗体的产生。由于排卵过程中反复的透明带破裂及吸收，使机体处于抗原刺激的敏感状态而产生AZpAb，引发T细胞介导的自身免疫性卵巢炎，表现为卵巢间质的局限或弥漫炎症及大量单核细胞聚集。间质炎症可能局限于卵巢门、卵泡周围区域或整个卵巢。炎症损害范围与临床表现密切相关，可从无症状卵巢炎发展到月经紊乱、POF。将人和猴的透明带抗体注射给短尾猴后，发现后者卵巢间质中出现大量T淋巴细胞和巨噬细胞聚集的现象，始基卵泡和生长卵泡减少。我国学者使用猪卵透明带抗原对小鼠进行注射后，也发现小鼠卵巢闭锁滤泡增加，局部免疫调节紊乱，滤泡耗竭加速。
由于检测方法、检测抗体群及纳入人群标准的差异，目前报道在POF患者中AOAbs的检出率为3%～66%，有学者提出AOAbs的出现早于卵巢早衰临床症状的出现，可以用来预测POF的发生，但目前临床缺乏统一方法和标准检测AOAbs，且其在正常女性外周血中普遍存在，假阳性率较高，尚未广泛应用于临床。
许多POF患者体内有多重器官特异性自身抗体并存。有学者检测了POF患者的多项抗体，发现除抗卵巢自身抗体外，不同比例患者还可并存其他非器官特异性和器官特异性抗体，如抗核抗体（42%）、抗双链 DNA（25%）、类风湿因子（41%）、抗平滑肌抗体（53%）、抗壁细胞抗体（23%）、朗格汉斯细胞抗体（20%）及肾上腺抗体（15%）等。以上抗体的升高被认为是自身免疫状态失衡的标志，对于机体免疫细胞功能具有应激性刺激作用。例如异常比例较高的抗核抗体，目前认为抗核抗体在自身免疫性卵巢炎的发病中起到了打破自身T细胞耐受，激活T辅助细胞，从而促发单核细胞对卵巢组织的浸润和破坏的作用，进一步加剧了局部卵巢的损伤。
（二）T淋巴细胞分布异常
在POF发病的细胞免疫机制中，主要发挥作用的是CD4+和CD8+T细胞，它们表达和分泌的细胞因子可直接作用于B细胞产生抗体，破坏卵巢组织。研究发现，健康育龄妇女、POF及自然绝经妇女，外周血成熟T淋巴细胞总体水平一致，但POF和自然绝经后妇女的CD8+、CD16+T细胞数明显升高，补体C4显著高于健康育龄妇女，CD4/CD8+T淋巴细胞比例明显降低，且其亚群出现比例失衡。提示POF及自然绝经女性体内的细胞免疫、补体水平接近，POF患者的免疫调节和应答均处于衰老状态。
CD4+细胞根据分泌细胞因子的不同，分为Th1和Th2型两大类，分别参与细胞免疫和体液免疫，两者之间为动态平衡。在POF患者中，Th1/Th2细胞比例失衡，表现为Th1细胞占优势，其分泌的细胞因子白细胞介素 -2（interleukin-2，IL-2）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等可诱导颗粒细胞及黄体细胞MHCII类Ag的表达，也可作用于B细胞，促进后者的增殖、分化和分泌细胞因子。同时，B细胞也可诱导包括自然杀伤细胞在内的多种杀伤细胞分化和发挥效应，诱发自身免疫应答，导致卵巢的抗原靶细胞损伤或凋亡（如颗粒细胞、黄体细胞等）。由于卵泡结构受到破坏进而闭锁，最终发展为POF。
POF患者卵巢功能减退导致闭经时，CD8+T细胞数量增加被认为是自身免疫性卵巢炎在外周血的反映。有学者在部分POF患者中发现其外周血中CD8+T数量明显增加，并且发现CD8+细胞亚群的升高程度与疾病的严重程度、病情变化、治疗反应及预后密切相关。因此，POF患者出现闭经、衰老与体内免疫异常，不仅与T细胞相对数量有关，还与其调节功能，即淋巴细胞亚群失衡有关。对于存在CD8+T细胞明显升高、CD4+/CD8+下降的POF患者，使用雌孕激素进行周期替代治疗后，部分患者出现FSH水平下降伴随外周血CD8+T细胞下降，CD4+/CD8+恢复，证实了T细胞亚群比值失衡与卵巢功能的关系。
另外，在部分POF患者中也发现外周血有CD16+细胞的显著升高，推测与CD16+细胞亚群中的自然杀伤细胞细胞参与自身免疫性卵巢炎有关。
（三）细胞因子的作用
细胞因子是一类具有广泛生物活性的激素样多肽。近年来细胞因子对卵巢功能的作用日益被人们所认识和关注。已经发现，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ、粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）等多种细胞因子都参与卵巢功能的调节。这些细胞因子在免疫系统与内分泌系统之间起着信息传递的作用。
IFN-γ是由Th1型CD4+T细胞分泌的，当POF患者体内CD4+细胞的Th1型细胞比例增加时，IFN-γ分泌升高。它刺激颗粒细胞表面MHCⅡ类抗原表达，继而发生自身诱导MHCⅡ类免疫应答，导致卵巢破坏。IL-6具有广泛调节炎性反应的作用，可控制未成熟卵泡的发育和优势卵泡的选择并促进卵泡闭锁。正常情况下，局部产生的IL-6可影响下丘脑-垂体及卵巢的激素分泌，IL-6下降与POF的发生有关。
二、体液免疫
临床研究中发现，20%～22%的POF患者同时患有其他自身免疫性疾病，构成多发性内分泌器官功能减退。其中自身免疫性甲状腺疾病最常见，其次为原发性肾上腺功能减退（艾迪生病）、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、突发性血小板减少性紫癜等。Nanette等发现，27%的POF患者合并甲状腺功能减退，艾迪生病合并甲状腺炎的患者中抗卵巢抗体阳性率高达60%～80%，而在胰岛素依赖型糖尿病、慢性活动性肝炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病中，患者外周血抗卵巢抗体的检出率达到30%～60%。
（一）自身免疫性甲状腺疾病
甲状腺是体内较容易发生器官特异性自身免疫疾病的组织，在免疫失衡的状态下，甲状腺自身抗原刺激机体产生相应抗体，从而引发自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD），造成甲状腺细胞破坏或甲状腺细胞代谢改变，产生不同临床表现，常见的甲状腺抗体为促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hoemone receptor antibody，TR-Ab）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TG-Ab）、甲状腺过氧化物抗体（thyroid oeroxidase antibody，TPO-Ab）等。POF患者在细胞免疫失衡的状态下，伴随发生甲状腺的自身免疫性反应，可表现为毒性弥漫性甲状腺肿（Grave’s disease，GD）、桥本甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎等。AITD对女性生育力的影响表现在多个方面，其中TPO-Ab与TPO结合后抑制酶的活性，引发补体效应，通过激活淋巴细胞介导的细胞裂解作用，破坏甲状腺细胞，导致甲状腺功能减退。同时，甲状腺抗体还可与胎盘抗原直接结合，影响滋养层细胞的增殖、分化等；AITD会引起T细胞功能失调，进而降低子宫内膜容受性，母体对胚胎的免疫排斥作用增强；AITD女性维生素D缺乏的发生率为正常育龄女性的2.5倍，而维生素D可调节和激活同型基因HOXA10，此基因是决定胚胎植入过程中的重要靶基因。
（二）艾迪生病
艾迪生病又称原发性慢性肾上腺皮质功能减退症，是由于肾上腺功能低下无法分泌足够的皮质醇而引发。患者表现为倦怠、皮肤颜色加深、易怒、体重减轻、四肢肌力下降等，出现肾上腺危象时可能危及生命。大约10%～20%的艾迪生病患者合并POF，2.5%～20%的POF患者存在抗肾上腺抗体。两者合并发生的机制在于免疫性卵巢炎中，有一类抗体称之为类固醇细胞抗体（steroid cell antibodies，StCAs），其抗原来源于性腺组织中各类生成类固醇激素的细胞。肾上腺皮质细胞与卵巢颗粒细胞均可以产生类固醇样激素，因此在两者交叉反应抗体存在时，可能同时引发两种疾病。有研究发现POF患者中检出StCAs阳性时，有60%～87%存在肾上腺功能异常。17 α-羟化酶和细胞色素P450侧链裂解酶是StCAs的主要攻击靶点，检测17 α-羟化酶和细胞色素P450侧链裂解酶抗体对于艾迪生病患者预测POF是较好的指标，而POF患者通过检测21-羟化酶抗体则可预测艾迪生病的发生。艾迪生病是一种可致命的疾病，尤其在孕期未经治疗的艾迪生病可能导致严重的母胎或母婴并发症，如新生儿肾上腺危象。由于一定比例的POF患者合并隐匿性的艾迪生病，而目前POF患者通过受卵-体外受精助孕可能获得妊娠，仍存在妊娠期或新生儿肾上腺功能异常的风险。因此，POF患者进行受卵助孕之前，进行肾上腺功能的检测是十分必要的。由于清晨外周血中检测糖皮质激素的敏感性和特异性较低，建议检测患者21-羟化酶抗体或进行标准的肾上腺皮质激素释放实验。必要时，可与内分泌专科医师共同会诊，排除其他内分泌腺体的异常状态，保证患者妊娠的顺利进行。
（三）系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病因不明的慢性、多系统性、炎症性自身免疫性疾病，临床特征包括多种非器官特异性自身抗体的产生以及多器官受累的临床表现，可累及关节、肾脏、浆膜表面和血管壁等。SLE多发于女性，性别比例可高达9∶1 （女性∶男性），尤其好发于育龄期女性。
SLE对生育能力的影响存在多种途径：
1.疾病本身伴随自身免疫性卵巢炎而导致卵巢组织的炎性浸润和破坏。
2.SLE的治疗药包括非甾体抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂/细胞毒性药物，如羟氯喹、氨甲蝶呤和环磷酰胺等，均可能对卵巢功能产生不利影响，其中环磷酰胺既是严重SLE的优选治疗药物，又可减少卵巢卵泡储备而导致卵巢衰竭。
3.免疫性炎症引起下丘脑-垂体-卵巢轴的功能异常。
4.妊娠期并发症如流产、早产、胎儿宫内生长受限、先兆子痫、胎儿先天性心脏传导阻滞等发生率明显增加。
综上所述，免疫失调或免疫性疾病对女性生育力的影响表现为多个方面。对于可疑免疫异常的不孕不育患者进行局部及全身免疫因素的相关检测，不仅可以寻找病因，还进一步的治疗和妊娠可能性的评估有重要作用，应引起临床医生的足够重视。
（牛志宏 冯 云）