第一节 化 学 治 疗
一、概 述
恶性肿瘤也称作癌症（cancer），是一类由生长失控的异常细胞侵害正常组织器官所引起的疾病的统称。通常情况下，细胞的分裂增殖和生长受到严格调控，主要由生长因子介导，调节过程以正或负的方式影响细胞的增生，并在靶细胞中引起一系列生化反应。在某些外界和体内的因素作用下，一些细胞的遗传物质发生了改变，从而导致细胞增殖过程失控，这些细胞就成为了具有无限增殖能力及侵袭性的肿瘤细胞。基因突变与癌症发生息息相关，当细胞的癌基因被不适当地激活后，在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于凋亡，导致细胞癌变。信号传导是细胞对外界刺激产生反应并最终引发特异性生物学效应的有效方式。受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号级联放大、分散和调节，最终产生一系列综合性的细胞应答，包括下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA合成的改变等。癌症发生、生长和转移过程中的关键信号通路，如JAK-STAT5、P53、NF-κB等信号通路表达异常，持续激活会刺激细胞生长，导致细胞增殖失控。
化疗药物是一类作用于肿瘤细胞增殖周期的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞的药物。细胞增殖动力学从定量方面研究细胞增殖、细胞分化、细胞迁移、细胞死亡过程及体内外因素对这些过程的影响。根据细胞增殖动力学规律，增长缓解的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀死增殖期及部分G0细胞，使瘤体缩小而驱动G0细胞进入增殖周期，继而用周期特异性药物杀死肿瘤细胞。相反，对生长比率较高的肿瘤，则先用杀死S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀死其他各期细胞，待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。不同的肿瘤细胞，生物特征不同，细胞增殖动力学也有较大的差异。细胞倍增时间随肿瘤的增大而增大，增殖比率越高，化疗越敏感。
二、药物分类与作用机制
传统的分类方法是根据抗肿瘤药物的来源及其药物的作用机制，将化疗药物分为烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤药物及其衍生物、其他抗肿瘤药物五大类。另外，根据抗肿瘤药物对细胞增殖周期中DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）、有丝分裂期（M期）各时相的作用靶点不同，将抗肿瘤药物分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物。
1. 烷化剂
分子中通常含有一或两个烷基，这些烷基通常可转变成缺电子的活泼中间产物，与细胞的生物大分子（DNA、RNA及蛋白质）中含有的电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等）共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，从而影响细胞分裂，致使细胞死亡。常用的烷化剂有环磷酰胺、异环磷酰胺、尼莫司汀、替莫唑胺、达卡巴嗪等。
2. 抗代谢药
通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似，可与合成正常代谢物所必需的酶相结合，从而干扰核酸的合成，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。常用的抗代谢药物有：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、阿糖胞苷、吉西他滨、羟基脲、卡培他滨、培美曲塞二钠、雷替曲塞等。
3. 抗肿瘤抗生素
由微生物培养液中提取，通过直接嵌入DNA分子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA及RNA合成。常用的抗肿瘤抗生素有放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、丝裂霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星等。
4. 植物来源的抗肿瘤药物及其衍生物
这类抗肿瘤药物从植物中提取、改造，具有抑制肿瘤生长的作用，包含长春碱类、鬼臼毒素类、喜树碱类、紫杉醇类药物。长春碱类药物作用机制是在有丝分裂阶段（M期），与微管蛋白二聚体结合，抑制微管聚合，妨碍纺锤微管的形成，从抑制肿瘤细胞分裂增殖。鬼臼毒素及其衍生物通过抑制有丝分裂中微管蛋白集结及微管的形成，干扰肿瘤细胞分裂，使细胞有丝分裂停滞在M期，抑制肿瘤生长。依托泊苷和替尼泊苷等鬼臼毒素的4′位去甲基衍生物则是以共价键形成稳定的药物-DNATopoⅡ三元复合物，最终导致DNA单链及双链的断裂，使肿瘤细胞周期终止于G1期（DNA合成前期）。紫杉醇类药物通过影响肿瘤细胞在有丝分裂时的纺锤体（纺锤丝）形成，导致染色体数目异常，从而抑制了肿瘤细胞分裂和增殖。常见的植物来源的抗肿瘤药物有长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、高三尖杉酯碱、羟喜树碱、伊立替康、紫杉醇、多西他赛等。
5. 其他抗肿瘤药物
包括糖皮质激素、铂类化合物、门冬酰胺酶等。糖皮质激素类药物包括地塞米松、泼尼松等，可以诱导淋巴细胞凋亡，并通过增强肿瘤细胞蛋白质合成抑制，促进蛋白质分解而提高细胞毒类药物疗效。铂类药物通过与DNA发生链间交联，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞的分裂。门冬酰胺酶使门冬酰胺水解，导致肿瘤细胞缺乏门冬酰胺，从而起到抑制其生长的作用。常见的药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、门冬酰胺酶、培门冬酶等。
三、应用原则及管理
正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段。
抗肿瘤药物合理应用原则包括：①权衡利弊，使患者最大获益；②明确治疗目标，进行有序治疗；③医患沟通，知情同意；④治疗适度、规范合理；⑤个体化制定治疗方案。
四、耐药机制及进展
肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因，包括原发性耐药和获得性耐药。肿瘤耐药的分子机制，包括靶基因突变、靶基因扩增、DNA损伤修复能力差异、各种原因引起的药物摄取减少和外排增多，或者是药物无法接近其作用靶点或药物迅速灭活。这些机制导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低，从而使药物无法有效抑制肿瘤的进展。
五、常 见 药 物
常用抗肿瘤药物见表1-1。
表1-1 常见抗肿瘤药物
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