第二节　内分泌治疗

一、概 述

乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和前列腺癌，其肿瘤的发生发展与体内激素调控水平密切相关，改变激素平衡可以有效控制肿瘤的生长，这些肿瘤被称为激素依赖性肿瘤。因此，内分泌治疗目前仍然是乳腺癌、前列腺癌等肿瘤治疗的重要手段，尤其对不能耐受化疗和化疗失效的患者更是至关重要。内分泌治疗主要通过与激素竞争肿瘤细胞表面受体，阻断激素发挥作用，从而达到治疗的目的；还可通过抑制芳香化酶的作用，从而减少雌激素的合成；此外，与促黄体素释放素竞争结合垂体细胞膜表面受体，减少垂体释放促性腺激素，从而降低雌激素的产生，也是内分泌治疗的作用机制之一。

二、药物分类与作用机制

目前国内常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类药物、芳香酶抑制药、促性腺激素释放激素类似物、抗雄激素类药物和孕酮类药物。

1. 抗雌激素类药物

以他莫昔芬、托瑞米芬为代表的抗雌激素类药物是目前最常用的乳腺癌内分泌治疗药物。他莫昔芬与雌二醇竞争细胞表面的雌激素受体，使乳腺肿瘤细胞停滞于G₁期，抑制肿瘤生长，且还具有雌激素样作用。

2. 芳香酶抑制药

绝经后妇女的雌激素主要来源于肾上腺分泌的胆固醇的转化，芳香化酶是这种转化过程的限速酶。芳香酶抑制药通过抑制芳香化酶的作用而减少雌激素的合成，还通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性抑制肿瘤细胞的生长。第一代芳香酶抑制药是非选择性的，代表药物是非甾体类的氨鲁米特；第二代芳香酶抑制药包括非甾体类的fadrozole和甾体类的福美司坦（formestane，兰他隆）；第三代芳香酶抑制药包括非甾体类的阿那曲唑（anastrozole，瑞宁得）和来曲唑（letrozole，氟隆），以及甾体类的芳香化酶灭活剂依西美坦（exemestane）。

3. 促性腺激素释放激素类似物

绝经前妇女下丘脑分泌促黄体素释放素（LHRH）与垂体细胞膜上相应的受体结合，使垂体释放促性腺激素，从而作用于卵巢并释放雌激素和孕激素。LHRH类似物与脑垂体上LHRH受体的结合，导致LH分泌的减少，从而减少雌激素的产生。常用的药物有戈舍瑞林（goserelin，诺雷得）等。

4. 抗雄激素类药物

包括甾体类雄性激素拮抗剂氟他胺，以及非甾体类抗雄激素药物比卡鲁胺，其通过与雄性激素竞争雄激素受体，抑制靶组织、细胞对雄激素的摄取，用于前列腺癌的治疗。

5. 孕酮类药物

孕酮类药物主要通过负反馈作用抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌，减少卵巢雌激素的产生；通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌，减少肾上腺皮质中雌激素的产生；与孕激素受体（PR）结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合，阻断了雌激素对乳腺肿瘤细胞的作用。常用的药物有甲羟孕酮和甲地孕酮。

三、应用原则及管理

1. 医院及科室开展内分泌治疗的条件保障　有明确的科室管理构架，有从事内分泌治疗的专业的医护人员，可定期有针对性地开展充分的患者教育及管理。

2. 有明确的治疗前患者评估、治疗适应证，并有合理的药物治疗方案。

3. 有明确内分泌治疗不良反应的预防和处理对策　关注骨质疏松与骨不良相关不良反应的发生，代谢相关不良反应和心（脑）血管等不良反应的发生，并有明确的处理防止措施。

四、耐药机制及进展

内分泌治疗的耐药机制主要集中在激素受体表达缺失或表观遗传修饰，使肿瘤细胞表面的激素受体表达缺失，从而引发耐药；雌激素受体信号通路与生长因子信号通路的交叉效应会导致肿瘤增殖增加，引发耐药；细胞循环及凋亡机制的转变，抗雌激素治疗可以导致G₁期特异细胞循环停滞及生长率的下降，长期用药会导致细胞色素E1和D1的过表达引起内分泌耐药；特异性RNA表达的改变；上皮细胞向具有间质表型的细胞转化，促进肿瘤的转移。

五、常 见 药 物

常见内分泌治疗药物见表1-2。

表1-2　内分泌治疗药物

续表