传统RCT研究设计是评估未上市新药物疗效的“金标准”。但由于罕见病患者基数小、地理分布分散、临床异质性高，在受试者招募方面遇到诸多挑战。专家组建议，应建立健全国家级的、统一的集临床信息、基因组学数据、生物样本数据、知识库及罕见病药物临床试验注册于一体的信息化平台，旨在为罕见病药物的临床研究提供系统性支持，包括受试者招募、研究机构及研究者协调、伦理审查、随访、数据核查与校验及研究方法指导与培训等各个方面。

研究指标的选取是RCT中疗效评估的关键，所选取的研究指标应可以体现不同治疗方案下患者长期的症状缓解、器官功能改善、疾病进展控制等情况，同时还应考虑与之相关的患者主观感受（如生命质量的改善）。专家组建议研究者应选用终点指标（如总生存期、死亡率）评价罕见病药物的疗效，在必要时可以选择使用替代指标（如生物标记物），但需要对其进行必要的效度验证，保证其与终点指标有明确的相关关系。此外，RCT中也可以考虑采用重复效果指标（即多次测量）、复合效果指标等，以在不增加样本量的前提下观测到更多事件或结果，保证疗效评估时的统计效率。

在难以开展RCT的情况下，研究者可以考虑采用一些其他临床试验设计。其基本原则为在保证统计效力的前提下控制临床研究所需的样本量，同时尽量增加接受积极治疗方案患者的概率或延长其在积极治疗方案下的暴露时间，以提升患者参与临床研究的积极性。较为常用的临床研究设计包括交叉试验（crossover trials）、随机安慰期试验（randomized placebo-phase design）、析因试验（factorial trials）、适应性设计（adaptive design）等。此外，研究者也可以考虑采用单病例交叉试验（n-of-1 trials）、随机退出试验（randomized withdrawal）、阶梯设计试验（stepped wedge trials）等研究设计来进行疗效评估，但在选取研究设计时，应充分考虑其合理性与适用性，并在研究报告中进行充分阐述。针对罕见病临床表现异质性强的特点，专家组建议在进行罕见病药物临床研究时，应对相应疾病的临床表现异质性加以充分考量，尽可能纳入比常见病更为广泛的疾病分期（如疾病严重程度、并发症）或临床表型。