表观遗传的“基因沉默”是指在不干扰基因DNA的情况下，使基因失去功能的过程。因此，如果我们能修复或解除基因沉默机制，则可以使基因重新具有功能。当肿瘤抑制基因被不恰当的沉默时，会增加患肿瘤的风险。

基因沉默的两个主要机制是基因组印记和甲基化。这种遗传机制可能比癌基因或抑癌基因的固有缺陷更能导致遗传性肿瘤。

按基因组印记的解释，生物体的正常发展都需要来自父源和母源的基因和染色体。除了要有完整的46条染色体，来自父源和母源的等位基因还要保持平衡。因此，与孟德尔理论相反，父源和母源的等位基因并不总是等价的，如果只有两个等位基因，而不考虑亲本来源，是不足以保证细胞的正常功能的。这样的极端例子就是，胚胎错误地由两套父源染色体或两套母源染色体组成。只有父系来源的基因组会导致葡萄胎的形成，而只有母系来源的基因组则形成完整的卵巢畸胎瘤。因此，父源和母源等位基因的失衡可能引起肿瘤。

基因组印记是对基因或染色体的特定亲本来源的等位基因的表观遗传修饰，从而引起子代细胞中两个等位基因的差异表达。换句话说，这是使其中一个等位基因沉默的过程。在很多情况下，等位基因的失活不是随机的，而是根据等位基因的亲本来源和组织的特殊需求决定。最重要的印记事件发生在胚胎发生过程中，此时，通过印记组织中心，使不同组织的等位基因表达“锁定到位”。之后，通过被称作甲基化的过程，基因组印记继续进行，至少是部分继续进行。所以，正常基因组印记是一个持续的、发展的过程，而不是个单一的事件。

两个等位基因都来自同一个亲本，被称作单亲二倍体（uniparental disomy，UPD）。因为一种等位基因过多，相应的，就会缺失另一种等位基因，从而造成印记异常。比如说，在父源性UPD中，母源性等位基因缺失（沉默），重复的父源性等位基因使其功能被放大。在荷兰，绝大多数遗传性副神经节瘤与包含了 SDHD基因的父源性UPD相关。父源性UPD还与肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤的某些病例有关。据报道，母源性UPD与成神经细胞瘤和急性骨髓性白血病的病例有关。

贝克威思-威德曼综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）是由异常基因组印记引起的典型例子。BWS是一种过度生长综合征，这种综合征与患胚胎肿瘤的高风险相关。多种基因组印记错误可以导致BWS表型，包括：

●交换印记（母源性等位基因被错误地沉默，而父源性等位基因被错误地激活）

●母源性等位基因的重排，从而破坏正常活化基因的功能

●父源性UPD，导致父源性等位基因的过表达，母源性等位基因的缺失

甲基化能有效地沉默基因或染色体的等位基因。DNA甲基化作为“第五碱基对”，是一个基于DNA甲基潜能的，被严密规划的过程。这个第五碱基对可以在任何胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸处形成并保持，从而有效的阻断或沉默基因表达。CpG岛是指CpG大量且高密度存在的区域。CpG岛常出现于被称为管家基因（包括生长调节基因）的启动子区或第一个外显子。据估计，基因中80%的CpG岛是被甲基化的。

在人的一生中，甲基化只能在复制过程中或通过酶促作用被去除。例如，甲基转移酶过表达可以通过“标签”基因使其沉默。特定基因的甲基化状态通常是永久性和体细胞遗传的。但是，在许多肿瘤里，甲基化基因的状态是相反的。

异常甲基化可以导致等位基因活性的转变，比如从母源性转变为父源性，或反之。也可以同时导致两个等位基因的活化或沉默。如果这一过程激活了在正常情况下保持静止的生长促进基因，或是沉默了正常情况下发挥功能的抑癌基因，就会导致肿瘤性增殖。比如在肾母细胞瘤中，母源性等位基因被异常地沉默（导致两个抑癌基因， H19和 CDKN1C缺失）伴随或不伴随父源性等位基因的激活（包含有利的生长因子，IGF2）。

由异常甲基化引起的特异性肿瘤，包括结直肠癌、肾母细胞瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、肝母细胞瘤、急性骨髓性白血病。MSI的结直肠肿瘤，若是家族性的，可能有生殖系 MLH1的突变；若是散发性的，就可能有启动子的超甲基化和MLH1蛋白的表达缺失。其他对甲基化敏感的基因包括R B1、VHL、 TP16，还可能有 BRCA1。

印记和甲基化对肿瘤发展的影响我们仍知之甚少。未来的研究可能会说明表观遗传机制对遗传性和非遗传性肿瘤的重要作用。

其他导致不适当的基因沉默的机制将在随后章节中阐述。

异常印记可能是由组成印记组织中心的任何一个基因缺失或突变引起。在决定哪一个亲本来源的等位基因被沉默时，这种类型的缺陷会引起初始“锁定”发生错误。

染色体重排时，如易位，基因可能与其印记组织中心分离。这可能会导致异常的基因表达模式。

我们除了知道反式作用因子在维持基因表达的正常模式中发挥重要作用以外，对其仍知之甚少。反式作用因子的突变或缺失会导致不严格和异常的印记或甲基化。