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3.4 抑癌基因
多数显性的遗传性肿瘤综合征是由于抑癌基因的生殖系突变引起。本节介绍了抑癌基因和它们在肿瘤发展中的作用，在最后将讲述 TP53基因和错配修复基因。
图3.8 RET生殖系突变的表型-基因型相关性。如该图所示，根据 RET基因突变的特定密码子预测由此导致的疾病模式。FMTC=家族性甲状腺髓样癌。转载自：J ournal of Medical Genetics，J. R. Hansford and L. M. Mulligan，vol. 37，p. 818，copyright 2000，with permission from BMJ Publishing Group Ltd.
3.4.1 抑癌基因的概述
抑癌基因总的目的是对细胞生长的负调控。抑癌基因根据多种调节细胞生长、分化和死亡（凋亡）的信号途径编码蛋白质。已有超过30种抑癌基因被描述或克隆。
相比癌基因，抑癌基因的失活或缺失导致肿瘤的发展。单一的具有功能的抑癌基因足以抑制未被检查的细胞生长，而等位基因的同时缺失可以导致生长失调和发生恶性肿瘤。因此，抑癌基因可以说是同时表现为显性和隐性，显性即它的遗传模式（基因型），隐性即细胞水平（表型）。
3.4.2 看门基因、看管基因和景色基因
根据Drs. Vogelstein和Kinzler的研究，抑癌基因有三个主要类别：
●看门基因（gatekeepers）——看门基因直接参与细胞生长的某些方面。看门基因负责调控细胞正常生长周期、分化和凋亡的进程。换句话说，这些基因决定了细胞是否及何时通过细胞周期。正常细胞中，看门基因抑制细胞生长，促进细胞死亡，与原癌基因之间形成平衡。看门基因的失活使肿瘤细胞绕过正常细胞的“制衡”，从而导致无限制的生长、去分化和不死性。某些肿瘤只有在消除了看门基因时才会发生。看门基因包括 APC、PTEN和 VHL基因。
●看管基因（caretakers）——看管基因维持细胞总的基因稳定性。看管基因的突变会增加突变细胞率，反过来导致癌基因活化，看门基因的失活。从本质上说，看管基因保护看门基因的功能。看管基因通过控制细胞积累突变基因的速率来间接影响细胞的生物学。看管基因也被称为基因组维护基因，因为它们负责维持细胞正常的平衡状态。看管基因包括 MLH1和 MSH2基因。
●景色基因（landscapers）——景色基因创造促进肿瘤发展的细胞环境。换言之，这类基因突变提供有利于失调的细胞生长的环境。比如破坏细胞间或细胞与细胞外基质。虽然景色基因的缺陷好像有利于散发性和遗传性肿瘤的发展，但这似乎不是遗传性肿瘤的根本原因。
表3.4列出了与特定遗传性肿瘤综合征相关的看门基因和看管基因的例子。需要注意的是，少数肿瘤抑制基因，特别是 TP53、BRCA1和 BRCA2，兼具看门基因和看管基因的特征。
表3.4 与遗传性肿瘤综合征相关的抑癌基因
来源：Schultz（2005c）；Oster et al.（2005）.
*也有一些看门基因的功能
3.4.3 肿瘤抑制基因失活
初始抑癌基因的失活既可以发生在生殖系水平，也可以发生在体细胞水平。二次抑癌等位基因的失活常发生于体细胞水平。如下所述，有6个主要原因导致二次抑癌等位基因失活。
3.4.3.1 点突变或缺失
细胞复制中一个简单的错误就可以使肿瘤抑制基因发生缺陷。这些遗传错误，可以是破坏基因的简单的替代（错义突变），也可以是有害的移码缺失。
3.4.3.2 染色体重排
易位或插入也可以导致抑癌等位基因的失活。
3.4.3.3 有丝分裂不分离
有丝分裂不分离会引起含有正常抑癌基因的整个染色体的缺失。有丝分裂过程中，不分离的发生导致一个子细胞有三个染色体拷贝，而另一个子细胞只有一个异常拷贝。缺乏功能性抑癌基因的子细胞将进一步分裂，从而形成一个小的异常细胞克隆群。
3.4.3.4 有丝分裂重组
有丝分裂重组导致正常肿瘤抑制基因的缺失。有丝分裂中，父源和母源等位基因间的重组可能导致一个子细胞有两个父源等位基因，而另一个子细胞有两个母源等位基因。因此，在同一个细胞中，就可能同时携带两个异常抑癌基因。
3.4.3.5 基因扩增
某些蛋白质的过表达可导致抑癌蛋白的失活。例如，某些蛋白（如mdm-2）的过表达可导致TP53蛋白质产物的结合从而失活。
3.4.3.6 表观遗传沉默
结构完好的肿瘤抑制基因，可以因印迹或甲基化出现问题而沉默，通常是由于异常的DNA甲基化造成的（参见章节3.5.2）。
3.4.4 TP53抑癌基因
TP53基因被称为“基因组卫士”，因为它控制细胞周期，启动细胞凋亡并维持基因组的完整性（图3.9）。 TP53基因监视DNA损伤的积累，介导F1细胞周期停滞，从而启动DNA修复。如果损伤的细胞无法修复， TP53将诱导细胞凋亡。失去 TP53调节系统会使恶性细胞获得永生。缺失正常TP53蛋白似乎会导致整个基因组的不稳定性。超过50%的肿瘤其 TP53基因是损伤或缺失的——目前为止最常见的遗传错误。
图3.9 TP53基因网络系统略图。仅显示了网络系统的核心部分。来源：Schulz（2005c，p. 103）
TP53基因位于染色体17p13，其产物是53-kd的，结合于细胞核中的蛋白。该蛋白在正常细胞中呈现低水平，而在损伤细胞中呈高水平。当 TP53基因发生突变时，它会发挥类似促生长的癌基因的作用，给予细胞明显的优势。
在细胞应激时启动凋亡和保持细胞稳态中， TP53基因是重要的调节因子。缺乏正常的TP53蛋白会损害细胞对于细胞威胁，如紫外线辐射、病毒感染或基因组损伤的应对能力。
3.4.5 错配修复基因
DNA错配修复基因的主要功能是识别和修复在细胞复制期间发生的DNA核苷酸错误。这个过程好比电脑的拼写检查功能。如图3.10，成功的DNA修复需要多个步骤，包括：
●识别序列错误
●招募适当的蛋白质
●切开DNA并切除错误的核苷酸
●重新合成正确的核苷酸
●DNA链的再连
图3.10 DNA修复系统。此图描述了参与DNA修复的5个主要步骤（文章中也可见）。来源：Squire，J，Whitmore，G，and Phillips，R. 1998.Genetic basis of cancer. In Tannock，I，and Hill，R.（eds），The Basic Science of Oncology. McGraw-Hill，New York，p. 66.Reproduced with permission from McGraw-Hill.
参与修复过程的任何一个基因失活都将降低整个系统的效能，导致DNA错误在细胞内的积累。随着时间的推移，就会导致肿瘤的形成。因此，DNA修复基因属于看管基因家族。与DNA修复基因相关的遗传性肿瘤综合征的例子包括Fanconi贫血症、Lynch综合征和着色性干皮。
一些错配修复基因参与了Lynch综合征的发生，包括 MLH1、MSH2、 MSH6、PMS1、PMS2和 TACSTD1。错配修复基因对修复在复制过程中出现的DNA错误具有重要作用。在基因组的许多地方，具有重复的DNA核苷酸序列（例如，TTTT或CACACA）被称为微卫星DNA。这些序列在DNA转录过程中容易发生错误。携带缺陷的错配修复基因的细胞将引起微卫星DNA“口吃”，并导致序列明显延长。这种现象被称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。虽然两者间的关联性并不完美，但MSI暗示缺陷的错配修复基因的存在。据估计，90%的Lynch综合征相关的结直肠肿瘤表现出MSI，而在散发性结直肠癌中，这种概率只有不到10%。