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1.2 肿瘤病因
1883年，Percival Potts先生在伦敦指出，做烟囱清洁工的年轻男孩患阴囊癌比其他年轻男孩概率高。这是第一份把环境暴露与肿瘤联系在一起的文献报告。一个多世纪以后，人们确定或怀疑环境中的许多因素会导致癌症。
大多数情况下，肿瘤的发展是由多种因素联合导致的。当时，遗传和环境危险因素之间的相互作用仍然鲜为人知。例如，改变生活方式能否影响个人患遗传肿瘤的风险尚不清楚。
只有一小部分肿瘤病例中，遗传因素是其致病的主要潜在因素。人们认为大约65%的肿瘤是由于饮食因素或接触烟草（表1.13）。一些特定的恶性肿瘤也有其重要的致病因素。遗传咨询师在计算客户的肿瘤风险时，可能要考虑到非遗传因素，如生活方式、医疗条件、职业暴露、种族和地理区域。
表1.13 肿瘤病例的特殊风险因素估计
来源：Offit（1998，p. 34）.
1.2.1 不可更改的风险因素
一生之中，每个人在某个时刻都有罹患肿瘤的风险，而大多数最重要的风险因素，都是我们无法控制的。表1.14列出了下面描述的主要的不可改变风险因素。
表1.14 主要的可改变风险因素和不可改变风险因素
来源：Mackay et al.（2006），American Cancer Society，The Cancer Atlas，pp. 24-25.
1.2.1.1 年龄
年龄可能是最重要的预测肿瘤的危险因素，65岁以上的人患肿瘤的风险最高。这可能是由于衰老会增加细胞有丝分裂的错误，并减少有效的免疫应答。
1.2.1.2 种族或民族
种族间患特定肿瘤的比率差异非常大。例如，白皮肤的欧洲血统人患黑色素瘤和其他皮肤癌的几率最高，而黑皮肤的非洲血统人则最低。据Judith Mackay及其同事研究，澳大利亚人（主要是英国人的后裔）患黑色素瘤的比率是51∶100 000，相比之下位于赤道附近的津巴布韦人的比率则只有2∶100 000。
1.2.1.3 遗传
据估计，5%～10%的肿瘤是由于显性表达的基因突变或缺失直接引起的。然而，更多肿瘤（可能为30%～40%）是因为一般风险度的肿瘤易感基因变异同时伴有致癌物的接触导致的。
1.2.1.4 性别
男性患肿瘤的风险比女性要高许多。Zahm博士和Fraumeni博士（1995）认为这可能与男性吸烟和饮酒有关，吸烟和饮酒会引发多种恶性肿瘤。甲状腺癌和胆囊癌例外，这两种肿瘤女性患者更多，可能是激素引发的。
1.2.1.5 慢性病
随着时间的推移，一些慢性疾病或躯体疾病会导致某类型肿瘤。结肠炎便是其中的一个例子，有过结肠炎史的人一生中患结肠直肠癌的概率是30%。慢性疾病也会引发与其发病机制相同的恶性肿瘤，如家族中糖尿病率越多，胰腺癌发病率也会增加。
1.2.1.6 染色体异常
患有唐氏综合征（21-三体综合征）、克氏综合征和特纳综合征的人某些特定的肿瘤风险会增加。唐氏综合征儿童患急性淋巴细胞白血病（ALL）是其他儿童的10～20倍，患急性髓系白血病和罕见的急性巨核细胞白血病的风险也相对较高。患有克氏综合征（47，XXY综合征）的男性，其乳腺癌和性腺外生殖细胞肿瘤的发病率也更高，可能患非霍奇金淋巴瘤和肺癌的几率也更高。患特纳综合征（45，X0综合征）的女性，其患肾母细胞瘤、白血病、性腺肿瘤、神经源性肿瘤的几率也更高，如果他们服用雌激素，患子宫癌的风险也会增加。
1.2.2 可改变的危险因素
致癌物是在流行病学研究的基础上或动物实验中发现的。致癌物指接触该物后能增加恶性肿瘤的发病率的物质。一般接触情况下，致癌物很少致癌。例如，你花几个星期给你家房子外表画装饰并不会增加患肿瘤的风险，相比之下，专业的油漆工由于长期慢性接触空气中的致癌物，患肿瘤的风险会显著增加。患肿瘤的风险大小取决于接触致癌物的强度及其持续时间。图1.2描述了动物实验中多种潜在致癌物产生作用的总量和时间。
图1.2 不同诱因和促进剂在老鼠皮肤上产生的不同结果。来源：Okey et al.(2005, p.27). Reproduced with permission from McGraw-Hill.
研究潜在致癌物对人类的影响遇到许多困难。Allan Okey等人（2005）列出了以下要识别人类致癌物的困难：
●潜在的致癌物达到致癌剂量的时间可能需要10～20年，漫长的潜伏期使肿瘤与致癌物之间的联系很难断定。
●通常很难量化某种致癌物的致癌水平，尤其是发生于多年前的。大多数接触致癌物都很难测量，因为不会留下任何长期接触的痕迹。
●人类一生中暴露于各种化学物质和其他物质中，这些复杂的接触可能会影响致癌物的效果并使特定致癌物对肿瘤的作用变得模糊不清。
●不同的人对致癌物的敏感性可能也不同，这使某种肿瘤的特定致癌物更难确定。
●统计证明因果关系需要非常大的人口数量，除非代表性致癌物具有高致癌性。要明确潜在的中低致癌物和肿瘤的因果关系更加困难。
美国国家毒理学机构以及世界卫生组织癌症研究署（IARC）均发布了年度已知人类致癌物和可疑人类致癌物清单。接下来将陈述主要致癌物质。
1.2.2.1 吸烟
据估计，五分之一的肿瘤死亡是由香烟，雪茄，和无烟烟草（咀嚼烟草和鼻烟）导致的。烟草烟雾含有大约4000种物质，其中50多种是已知或可疑的致癌物。二手烟，称为被动吸烟，也确定是致癌物。急性髓系白血病和以下器官的恶性肿瘤都与烟草的接触直接相关：鼻咽，鼻腔及鼻窦，唇，咽，子宫，子宫颈，肾，肺，喉，口腔，食道，膀胱，胃，胰腺。美国肿瘤协会估计高达80%的男性肺癌和50%的女性肺癌都与烟草接触直接相关。
1.2.2.2 饮酒
大量饮酒会增加口腔、食管、结肠、肝脏和上呼吸道肿瘤的风险。轻中度饮酒会增加女性患乳腺癌的风险。
1.2.2.3 不健康的饮食
据估计，发达国家的肿瘤有30%由于“西方饮食”，即高饱和脂肪及低水果蔬菜饮食。西方饮食会增加乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和食道癌的风险。在发展中国家，盐腌制的食物会引起胃癌，中国式咸鱼可引起鼻咽肿瘤，长期摄入非常热的饮料和食物则会引起口腔癌、咽癌和食管癌。
1.2.2.4 肥胖
肥胖、不健康的饮食及缺乏锻炼（这三者称之为西方生活方式），是发达国家中重要的致癌风险因素。体重指数（BMI）超过30.0，即可定义为肥胖，肥胖会增加子宫内膜癌、肾癌、胆囊癌和乳腺癌的风险。
1.2.2.5 缺乏锻炼
久坐不动的生活方式会增加结肠癌的风险。缺乏锻炼也会增加女性患乳腺癌的风险。
1.2.2.6 传染性病原体
全球大约18%的肿瘤是由传染病病原体引起的。在发展中国家，大约四分之一的肿瘤是由细菌、病毒或寄生虫感染引起的。表1.15列出了特定类型肿瘤最常见的感染病原体。最重要的传染性病原体是幽门螺杆菌（胃癌）、人类乳头状瘤病毒（宫颈癌）和乙肝、丙肝病毒（肝癌）。
表1.15 已知或可疑的人类传染性致癌物
来源：National Toxicology Program，Department of Health and Human Services（2011）.
1.2.2.7 紫外线辐射
紫外线辐射主要来源于阳光，其另外一个来源是氡，氡是衰变的铀产生的气体。氡是自然界的岩石和土壤散发出来的，其分布全球差异很大。对城市居民来说，通风不良的地下室是氡水平最高地方。长期暴露在阳光下及其他形式的紫外线辐射（包括使用日光灯和日光浴床）会增加皮肤癌、嘴唇癌和肺癌的风险。皮肤苍白和（或）童年时即接受过紫外线辐射的人患皮肤癌的风险较高。
1.2.2.8 电离辐射
过度暴露于电离辐射，如重复接触X线和放射治疗，会增加白血病、骨癌和其他实体肿瘤的几率。（更多信息请参考章节2.3.2放射治疗）
1.2.2.9 职业暴露
2%～4%的肿瘤病例是由于职业暴露导致的（表1.16）。暴露于致癌粒子和气体中会导致多种肿瘤，肺癌是最常见的。许多致癌物是在长时间暴露后缓慢致癌的。从X线技术人员到干洗店，各种各样的工作都暴露于致癌物中。患癌风险最高的两个职业的是制造业和采矿业：
表1.16 已知和可疑的对人类致癌的职业和环境
来源：National Toxicology Program，Department of Health and Human Services（2011）
●制造——制造工厂的工人可以接触到各种各样致癌物，常常是气体致癌物。例如，染料行业的工人暴露在芳香胺，联苯胺，和甲萘胺中，因此有较高的间皮瘤、肺癌、鼻腔癌和鼻窦癌的风险。在制鞋业、硬木地板行业和家具行业的工作者患肿瘤风险会增加，特别是肺癌。
●采矿业——矿工长期暴露在富含矿物质和灰尘的空气中。这些空气中含砷、多环芳烃和赤铁矿，这会增加矿工们患淋巴瘤以及皮肤癌、肺癌、肝癌和鼻窦癌的风险。
1.2.2.10 环境污染
约1%～4%的肿瘤病例是由空气污染、水污染和土壤污染导致的。这个问题在发达国家比发展中国家更严重。
1.2.2.11 医疗药品
在20世纪50年代有一种新药名为己烯雌酚（DES）用来给孕妇防止流产。二十年后，发现胎儿时代母亲用过该药的女性患阴道癌和宫颈癌的机会更大。雌激素避孕药是和激素替代疗法的主要成分，但会增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险。某些药物也可能致癌。例如用于化疗的烷化剂可以增加白血病的风险。（有关烷化剂的更多信息见章节2.3.3.1）
1.2.2.12 食品污染物
肿瘤中的一小部分是由食品污染物造成的。这些污染物有些是自然产生的如黄曲霉毒素，有些是人为产生的如多氯联苯（PCBs）。黄曲霉毒素是曲霉属真菌的副产品，通常是由谷物和豆类产生，可能导致肝癌。多氯联苯是商业化生产的化学混合物，很少能完全降解，因为1977年之前河流和海洋中有毒废物的倾倒，导致水产食物中广泛存在着多氯联苯污染。人类摄入大量的多氯联苯可以导致包括肝癌在内的多种问题。其他食品污染物则来源于农药喷洒、细菌和食品添加剂。