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五、性激素类药物临床应用基本原则
性激素为性腺分泌的激素,包括雌激素、孕激素和雄激素。性激素类药物则是根据性激素的相应生理作用而研制的一系列人工合成品及其衍生物。由于性激素类药物只对一定的组织或细胞发挥特有的作用,因此,临床在使用性激素类药物时应用原则和其他激素相比也有所不同,特别是在安全性方面尤其需要注意。
1.在性激素药物使用过程中切勿间断治疗
性激素药物大多都是用于调节人体的性激素水平,维持身体的性激素平衡。治疗中随意停用或漏用性激素,则可能引起激素水平波动而影响疗效,如果在女性身上还可能引起子宫出血。
2.重视性激素药物对其他器官的影响
由于性激素类药物大多脂溶性很强,加之都在肝脏代谢,因此对于肝功有损害的患者要特别警惕,以免加重损害。另外,有些性激素类药物对肾功甚至中枢神经系统也有影响。
3.严格控制治疗期限
性激素类药物因其特殊的生理及药理功能,在使用时间上都有严格限制。如使用戊酸雌二醇片/雌二醇醋酸环丙孕酮片复合制剂调节卵巢功能时,一般人工周期疗法以连用3个星期为宜,然后停药观察,以期待卵巢功能自行调整恢复,必要时经过一定时期的停药后再酌情使用。女性使用雄激素类药物时,也不宜长期或过量应用,以免引起男性化,每月总量应以小于300mg为宜,年轻妇女更应慎用。
针对绝经后出现更年期综合征需要激素替代治疗的女性,临床上主要采取雌激素替代疗法进行治疗。每位更年期女性在接受激素疗法之前首先要知道自己的情况能不能用激素疗法,以及应用激素疗法有哪些弊端,应用时除严格掌握适应证和禁忌证外,专家建议绝经早期即开始使用,效果好而风险低。此外,还应低剂量、个体化用药,并在医生指导下用药,治疗前、后及治疗中需定期监测乳腺、子宫内膜的情况。
绝经后女性激素疗法的应用原则:
1.对适应证范围内妇女进行利弊评估,只要益处超过风险,就有应用价值。
2.绝经后妇女如有绝经症状、又有骨质疏松症高危因素,建议选用雌激素(子宫已切除)或雌、孕激素(子宫完整者)。
3.早期应用效果佳 绝经早期应用激素替代治疗不仅可缓解症状、预防骨丢失,还可能对心血管及脑起保护作用。
4.应用最低的有效剂量,药物种类及使用途径应个体化,针对个体情况具体制订治疗方案。
5.评估利弊,一般一年一次,以决定是否继续应用。
6.绝经后连续应用5年是安全的,如需应用5年以上,经权衡利弊,在患者知道潜在风险的情况下,可以继续应用。
另外,激素类避孕药大多数为人工合成的复方制剂,由雌孕激素相配伍而成,少数为单方孕激素。对于复方短效口服避孕药按照适用、慎用和禁用标准在临床应用中需要遵循以下原则:
1.适用
(1)个人情况和生育史:①年龄:月经初潮后至绝经期的任何时间内都可以使用,但对月经初潮推迟、月经不规则或有闭经史者以不使用为宜。对年龄>40岁的妇女使用时,必须考虑到随着年龄的增加,心血管疾病的风险逐渐增加。②产次:未产妇或经产妇均可使用,新婚妇女计划生育之前或未婚经常有性生活的妇女适宜选用。③产后:产后≥21天不哺乳的妇女。④流产后:早孕、中孕或感染性流产后可立即开始使用。⑤肥胖:但体重指数(BMI)<30kg/m 2者。⑥异位妊娠史、子痫前期史、盆腔手术史患者。
(2)心血管系统:静脉曲张、缺铁性贫血、术后无需长期卧床患者。
(3)神经系统:轻度头痛、癫痫史或未用抗癫痫药物治疗。
(4)生殖系统:①阴道流血:不规则流血、月经量多或伴点滴出血。②慢性盆腔炎:可减少慢性盆腔炎的危险,但不能预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或性传播疾病。③痛经:可缓解痛经。④子宫内膜异位症:不会加重子宫内膜异位症,可减轻其症状。⑤良性肿瘤:良性乳腺疾病或有乳腺家族史;不会使子宫肌瘤增长,但需定期随访;良性滋养细胞疾病;卵巢囊肿。⑥恶性肿瘤:子宫内膜腺癌、卵巢癌、恶性滋养细胞肿瘤、卵巢癌家族史不伴有其他高危因素。
(5)感染:①性传播疾病:对现患病者,或3个月内患有化脓性宫颈炎,或有危险因素(多个性伙伴,或对方有多个性伙伴)的妇女,可能减少慢性盆腔炎的危险,但不能预防HIV感染或性传播疾病;也适用于HIV感染高度危险、HIV阳性和艾滋病患者。②其他感染:结核病患者的预后不会受避孕药的影响,但使用利福平时会降低避孕药的效果;携带肝炎病毒而肝功能正常者;疟疾;血吸虫病无并发症患者。
(6)内分泌系统:妊娠期糖尿病、甲状腺疾病患者。
2.慎用
(1)个人情况和生育史:①年龄:>40岁,若临床上无心血管疾病危险因素,可使用至绝经,建议加强体格检查。②母乳喂养:产后>6个月,有可能会减少泌乳量,最好选用其他不含雌激素的避孕药或使用其他避孕方法。③吸烟:吸烟<15支/天的35岁以上的妇女慎用。吸烟本身为增加心血管疾病的危险因素,其风险随年龄和吸烟数量的增加而增加。吸烟患者(每天15支)比不吸烟者发生心肌梗死的风险增加3倍,脑卒中的风险增加2倍,静脉血栓栓塞的风险增加2倍。④肥胖:BMI>30kg/m 2者。避孕药可影响脂代谢。随着BMI的增加,静脉血栓栓塞(VTE)的风险也逐渐增加。在BMI>30kg/m 2的妇女VTE的风险增加2倍,在BMI>35kg/m 2时,VTE的风险增加4倍。
(2)心血管系统:①高血压:血压<140/90mmHg,或有妊娠期血压升高史、目前测量血压正常者,可在定期监测血压下使用。曾有妊娠期高血压病史者,其心肌梗死和静脉栓塞危险性比没有病史的妇女有所增加。高血压妇女使用口服避孕药后缺血性脑卒中和出血性脑卒中的危险增加10倍。②深部静脉血栓、肺栓塞家族史:某些深部静脉血栓、肺栓塞家族史的危险因素是遗传的。③深部静脉血栓、肺栓塞与大手术:其相关危险性取决于术后限制活动的时间。如无需长期卧床者则不必术前停药。④表浅血栓静脉炎。⑤已知高血脂患者,应根据高血脂的类型、严重程度和是否存在其他危险因素决定选用对血脂影响较小的复方短效口服避孕药或避免使用。⑥心脏瓣膜病无并发症者:将进一步增加动脉血栓形成的危险,无其他高危因素必需使用时可以在严密监护下慎用。⑦镰状细胞疾病:可影响血液凝固、黏滞度、疼痛的发生率和严重程度。
(3)神经系统:①非偏头痛:轻度或重度头痛,不存在其他卒中危险因素,如年龄>35岁、高血压、高血脂和吸烟者应慎用。②偏头痛:没有局灶性神经症状,年龄<35岁。
(4)生殖系统:原因不明的阴道流血:确诊前可慎用,若怀疑妊娠或有潜在盆腔恶性肿瘤等情况,必须首先明确诊断。①宫颈上皮内瘤变(CIN):可能有促进宫颈上皮内瘤变进展为浸润性病变的顾虑,特别是长期使用者。②宫颈癌:等待治疗期间可慎用。③乳腺疾病:应尽快明确诊断,在确诊包块前可慎用。
(5)内分泌系统:糖尿病患者的糖耐量可能会轻度降低,有可能增加糖尿病所致血管病变和动脉血栓形成的危险。
(6)消化系统:①无症状胆道疾病或有症状胆囊已切除。对胆道疾病有微弱的影响。②与妊娠有关的胆汁淤积症史可能预示应用复方短效口服避孕药可使相关的胆汁淤积症危险增加。
3.禁用
(1)个人情况及生育史:①吸烟:年龄≥35岁,吸烟≥15支/天者。②母乳喂养:产后6个月内哺乳者。产后3周内,血液凝固和纤维蛋白溶解均尚未恢复正常,不管哺乳与否,均增加产妇血栓形成的危险。产后<6周内,对新生儿的危险性有所顾虑。产后6周至6个月内服用会减少泌乳量,缩短哺乳期,对婴儿成长不利。③妊娠或可疑妊娠。
(2)心血管系统:①高血压:血压>140/90mmHg者禁用或停用。②深部静脉栓塞、肺栓塞:现患者或有病史者禁用,有VTE家族病史(一级亲属)妇女可能有更大的VTE风险。有证据表明是遗传原因(V因子Leiden突变、凝血酶原20210A、蛋白C和蛋白S缺乏、抗纤维蛋白酶Ⅲ缺乏、抗磷脂综合征)和获得性的后天危险因素(妊娠、产褥期、使用激素避孕药、外科手术、外伤、下肢制动、恶性肿瘤)起协同作用。术后需长期不活动者,术前3个月停药。③现患或曾患缺血性心脏病:脑血管意外史或卒中等有潜在血管疾病者。④高血脂:根据高血脂类型、严重程度及有否其他危险因素来判定。⑤心瓣膜疾病:有肺动脉高压、心房颤动、细菌性心内膜炎病史者,避孕药是增加血栓的最危险因素之一。
(3)神经系统:偏头痛有局灶性神经症状或无局灶性神经症状,但年龄≥35岁,均增加卒中的危险性。
(4)生殖系统:①乳腺癌:现患、可疑或曾患妇女,有可能使病情恶化。②已知或可疑激素依赖性肿瘤。
(5)内分泌系统:糖尿病伴有肾脏、视网膜、神经病变等并发症,伴有其他血管病变或患糖尿病20年以上的妇女。
(6)消化系统:①胆囊疾病:患有症状的胆囊疾病或者正在药物治疗中禁用。②胆汁淤积症史。③病毒性肝炎急性期或肝功能异常、肝硬化、肝脏肿瘤等。
(7)药物相互作用:某些药物因为口服避孕药的相互作用而导致生物利用度增加,可能导致潜在的毒性作用,这些药物包括:茶碱、环孢素。对肝酶产生诱导作用的药物可加快雌激素和孕激素的新陈代谢,使口服避孕药的功效降低,需要增加激素剂量。
激素类药物使用过程中必须严格遵循使用原则,根据患者的实际情况做到个体化给药。对于一些需要终身使用激素类药物的患者更要做好用药监护,争取做到全程化药学服务,以最小的剂量起到做大的效应,将不良反应降到最低。