脓毒症（sepsis）是各种严重创伤、烧伤、休克及大手术等感染性与非感染性疾病的全身炎症反应性的严重并发症。虽然脓毒症的诊治措施、监护手段也逐年提高，但其发病率和死亡率仍居高不下 ^［1，2］。脓毒症早期以炎症介质过度释放为特征，但随着病情加重，免疫抑制占主导作用。虽然我们对脓毒症的发病机制有了进一步的认识，但对脓毒症的有效预防及处理措施仍在探索。促炎症消退脂类介质，如脂氧素（lipoxins，LXs）、消退素（resolvins，Rvs）、保护素（protectins）以及巨噬素（maresins）等，合成不足可能与脓毒症的发生发展有密切联系。这些脂类介质可以抑制过度炎症反应，减少促炎因子、氧自由基的释放，抑制白细胞活化，促进炎症消退及疾病恢复。

在美国，每年约有2%的住院患者发生重度脓毒症，其中有一半需要进入重症监护室（intense care unit，ICU）治疗，约占ICU患者的10%。进入老年化社会后，脓毒症患病人数逐年上升 ^［2-4］。脓毒症是由感染性与非感染性疾病的引起全身炎症反应性疾病，当合并低血压和器官功能障碍时，导致脓毒性休克，出现多器官功能障碍（MODS）容易导致死亡 ^［5］。参与脓毒症病理生理机制的介质有：人白细胞抗原-DR（HLA-DR），白介素-1（IL-1），白介素-2（IL-2），白介素-4（IL-4），白介素-6（IL-6），白介素-8（IL-8），白介素-10（IL-10），肿瘤坏死因子-α（TNF-α），高迁移率族蛋白-1（HMGB1），黏附分子，CD11b/CD18，ω-3脂肪酸，类花生酸类物质，高密度脂蛋白（HDL）以及活性氧（ROS）等 ^［5-9］。

脓毒症患者的免疫功能急剧下降，超敏反应性降低并滞后，院内感染发生率增高 ^［10-12］。研究发现，不同个体对脂多糖（LPS）的反应性具有差异性，这与Toll样受体（TLR）的突变有关，提示基因序列的改变会影响机体对内外环境应激的免疫应答，基因序列的差异性决定了脓毒症的易感性 ^{［11，12］}。TLRs通过调控氧自由基的释放，调节白细胞趋化和巨噬细胞吞噬功能，调控类花生酸类物质的合成，在炎症免疫应答中起重要作用。增加机体炎症消退活性分子的生成，可以限制炎症损伤加重，促进脓毒症缓解和器官功能的恢复 ^［13-16］。

促炎脂类介质和抗炎脂类介质的前体物质均由多不饱和脂肪酸（PUFAs）合成，PUFAs还参与调控TLRs的表达。LPS刺激后，通过环氧合酶-2（COX-2）通路产生大量的前列腺素E2（PGE2）以及少量的其他前列腺素类物质。相反，LPS以MyD88依赖性的方式下调COX-1，而在LPS刺激的星形细胞模型中，COX-1缺乏可增加PGE2的释放。因此，机体受LPS刺激后，以COX-2依赖性合成PGE2，而TLR4激活后，通过协同下调COX-1，可进一步增加PGE2的生成 ^［17-18］。研究发现，FUFA补充剂，尤其是花生四烯酸（又称二十碳四烯酸，AA，20：4 ω-6）和二十二碳六烯酸（DHA，22：6 ω-3）可减少感染性坏死性小肠结肠炎的发生率，并抑制肠内TLR4基因的表达，从而改善感染性坏死性小肠结肠炎 ^［19］。另外，DHA的衍生物消退素和保护素D1也具有强效的抗炎作用，可减少炎症部位白细胞的浸润和阻断TLR介导的巨噬细胞的活化作用；在缺血再灌注肾损伤模型中，消退素和保护素D1还可减少肾间质纤维化 ^［20］。阿司匹林诱生的脂氧素（ATL，又称15-epi-LXs）是AA的衍生物之一，具有天然脂氧素的大多数抗炎促消退作用。动物实验发现，ATL联合头孢他啶，通过减少腹膜巨噬细胞产生IL-6和TNF-α，抑制细菌播散，阻断促炎反应的启动，ATL可改善大肠埃希菌性脓毒症模型小鼠的全身炎症反应，提高小鼠存活率 ^［21］。临床研究表明，低剂量（81～100mg/d）阿司匹林可以提高全身炎症反应综合征（SIRS）和脓毒症患者的生存率，这与阿司匹林诱生脂氧素生成增加明显相关 ^［22-24］。

DHA衍生物消退素D2（RvD ₂）具有强力的抗炎症作用，可减少中性粒细胞在炎症部位募集，并通过内皮细胞依赖性释放一氧化氮（NO）以及对白细胞黏附受体的表达发挥直接调控作用，以弱化体内白细胞与内皮细胞之间的相互作用。RvD ₂能有效促进盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症小鼠模型的炎症消退，进而提高小鼠存活率 ^［25］。

flavocoxid既能抑制COX-2，也能抑制5-脂加氧酶（5-LOX）。在LPS刺激的大鼠巨噬细胞模型中，flavocoxid通过抑制核因子-κB（NF-κB）、COX-2、5-LOX以及减少诱生型一氧化氮合酶（iNOS）的生成，以调控抗炎作用。在CLP脓毒症动物模型中，flavocoxid通过减少NF-κB、COX-2、5-LOX、TNF-α和IL-6的释放，提高动物的存活率。减少血液中促炎因子LTB4、PGE2、TNF-α和IL-6，增加抗炎因子IL-10及血清LXA4的水平，可以减轻CLP所致的组织损伤，并降低肺脏和肝脏髓过氧化物酶（MPO）的活性 ^［26］。

这些研究说明，机体内促炎和抗炎因子协调合成、释放，并发挥作用，介导恰当的炎症反应进而调控随后的炎症消退过程，以维持组织器官、细胞功能的稳态。在LXs等抗炎脂类介质的调控下，炎症可呈现由“启动（initiation）”到“消退（resolution）”的高度有序化过程，既有效发挥炎症的防御功能、又适度限制炎症的损伤效应 ^［27］。提高抗炎脂类介质的水平，如LXA4、RvD2，可以防治脓毒症和脓毒性休克 ^{［25，26］}。

脓毒症发病机制极其复杂，其中，由严重感染或损伤引发的失控性暴发性炎症反应被认为是脓毒症发生发展的基础性病理机制 ^［28］。近年来大量的研究表明：炎症自限机制障碍是导致炎症过度扩大化的另一重要原因 ^{［27，29，30］}。脓毒症的发生发展与机体不能及时产生脂氧素、消退素、保护素及巨噬素等内源性抗炎促消退脂类介质密切相关。机体炎症反应一旦启动后，即使刺激物已被清除，但如果未能有效启动“消退”程序，将导致炎症迁延不退，延迟组织器官的修复愈合，导致脓毒症持续存在，最后导致死亡。

在雾化吸入LPS制作的急性肺损伤（ALI）小鼠模型中，LXA4类似物通过增加血红素加氧酶-1（HO-1）的活性，同时减少一氧化碳（CO）的产生，从而减轻肺损伤 ^［31］。CLP模型大鼠5h后皮下注射40μg/kg LXA4组较48h后给药组存活时间更长，而且8天后组织损伤程度也明显减轻。在该项研究中，LXA4抑制NF-κB活性，降低血浆IL-6、单核细胞趋化蛋白-1的水平，并通过增强巨噬细胞的募集作用而减少血液中细菌量，但对巨噬细胞的吞噬作用没有影响 ^［32］。这些结果跟RvD2观察到的结果相类似，RvD2可减少IL-17、PG-E2 和LTB4，而增强白细胞对大肠埃希菌的吞噬作用，同时增加胞内ROS的释放，进而提高CLP模型小鼠的存活率。因此，LXA4和RvD2均可通过减轻炎症反应以及细菌播散而提高脓毒症模型动物的存活率 ^{［25，26，31，32］}。脂氧素、消退素、保护素和巨噬素等脂类介质除了发挥抗炎促消退作用外，还具有细胞保护和神经保护作用 ^［33］（图16-1）。此外，这些脂类介质还可以延长干细胞的存活时间，增强细胞增殖和分化作用，有益于脓毒症的恢复 ^{［34，35］}。这些研究进一步阐明炎症消退障碍是脓毒症的机制之一。

通过检测脓毒症患者不同阶段血浆及尿液中脂氧素、消退素、保护素和巨噬素的水平，并与脓毒症的严重程度和多器官功能障碍进行关联分析，可验证炎症消退障碍在脓毒症病理生理机制中的重要作用。检测血浆及尿液中LXA4以及LTs的水平可以预测脓毒症患者病情进展。如果LXA4、RvD2、PD1恢复到正常水平或者逐渐升高，同时伴随或者不伴随LTs降低，我们将来可以此作为患者治疗奏效的观察指标。可以结合尿液中脂氧素、消退素、保护素及LTs水平、临床表现以及APCHE评分综合评估脓毒症的病情进展。

抗炎脂类介质脂氧素、消退素、保护素和巨噬素均是PUFAs的衍生物，在炎症消退中发挥重大作用，因此它们在脓毒症、脓毒性休克等严重感染性疾病的预防和治疗中也可能起重要作用。尽管目前运用LC-MS以及MS-MS技术可以检测体液中抗炎脂类介质水平，但将来仍需要研发更可靠、简便、实惠的检测技术。目前对脓毒症的治疗措施尚有限，探索增加脂氧素、消退素、保护素和巨噬素等抗炎脂类介质的方法或者研发理化性质更稳定、作用更强的类似物，将为脓毒症及脓毒性休克的预防及治疗带来新希望。