![儿科临床药理学](https://wfqqreader-1252317822.image.myqcloud.com/cover/116/36535116/b_36535116.jpg)
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10.2.3 药物代谢过程的相互作用
药物的代谢又称药物的生物转化。是指原形药物随血流经过肝脏或其他代谢器官时,发生氧化、还原、水解,结合等反应,从而使药物化学结构改变、极性和水溶性增大而使药物易于排出体外的过程。研究发现,影响药物代谢的因素主要有3个,分别是肝血流量、肝转运蛋白系统和肝脏药物代谢酶活性。对于肝功能尚未成熟的儿童而言,肝脏药物代谢酶活性是肝脏代谢能力的决定因素。
药物在体内的代谢分为两步,每步有不同的药物代谢酶参与。第一步称为Ⅰ相代谢反应,包括氧化、还原和水解,催化Ⅰ相反应的酶主要是肝微粒体中的细胞色素P450酶(cytochrome P450 enzyme,CYP450);第二步称为Ⅱ相代谢反应,又称结合反应,主要指Ⅰ相反应的产物或原形药物与内源性物质(如葡萄糖醛酸、氨基酸、硫酸等)结合,催化Ⅱ相反应的酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽 S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。在上述反应中催化Ⅰ相反应的CYP450酶系是大多数药物代谢的限速酶,影响着药物半衰期(half-life, t 1/2)、清除率(clearance, Cl)、生物利用度等许多重要的药动学参数。肝代谢酶的活性与年龄密切相关(表10-1)。
表10-1 不同年龄阶段CYP450酶的活性
![](https://epubservercos.yuewen.com/14D2BB/19400085301382306/epubprivate/OEBPS/Images/T10-1_19760.jpg?sign=1734429287-ccsKVSg1nnStbR9ugGSPplFOP28hVjR4-0-8d9d73afffaa653867f8e9cd0efdf838)
(摘自Jane Alcorn等,pharmacokinetics in the newborn,2003)
10.2.3.1 促进药物代谢的相互作用
若长期应用某种药物治疗,尤其在联合用药的过程中发现药物的药理活性或治疗作用下降时,则可以肯定这是机体加强了对药物代谢的结果,这种现象称为药物对酶的诱导作用或药物的酶促作用。具有酶诱导作用的药物成为酶诱导剂或酶促剂。所以,某些药物长期或反复应用易使人体产生耐受性可能与药物的酶促作用有关。
有许多物质都具有酶诱导作用,包括药物、内源性激素和环境污染物等。临床常用的酶促药物包括乙醇、巴比妥类、苯妥英、卡马西平、氯丙嗪、尼可刹米、利福平、灰黄霉素、抗组胺药、保泰松、氨基比林、丙磺舒、甲苯磺丁脲、甲睾酮、可的松、泼尼松、烟碱和乌拉坦等。日常环境中的许多化学物质如有机氯农药、多氯联苯、油煎炸炭化的食物、卷心菜等均具有酶诱导作用,若与药物同用时,可促进药物的代谢。
无论何种酶诱导剂,其对酶的诱导结果是加强自身代谢或(和)其他药物的代谢,减少游离药物和总体药物血浆浓度,最终导致治疗作用的下降或失败。药物在酶诱导中的相互作用主要是加强药物的代谢,降低药物的作用及毒性,清除率不变或下降。有的药物经酶诱导相互作用后其毒性反而增加,如四氯化碳经酶诱导代谢后三氯化碳产物增加,导致肝细胞坏死。
酶诱导剂停用后,肝微粒体药物代谢酶的活性需经几周后才能恢复正常,这常与药物的酶诱导强度、半衰期及酶的代谢周期有关。药物与酶诱导剂合用,应充分考虑药物的剂量或使用间隔;有条件者,应进行血药浓度或尿药浓度的测定,及时增补药量,以保障有效的血药浓度。以下是易被酶诱导剂加速代谢的药物(表10-2)。
表10-2 酶诱导剂与常见底物
![](https://epubservercos.yuewen.com/14D2BB/19400085301382306/epubprivate/OEBPS/Images/T10-2_19763.jpg?sign=1734429287-IyBLdR4r9WF1GrOsA41gnhNdsY2o7AyO-0-38058f0d5d8c763df09508c6e42d010f)
10.2.3.2 抑制药物代谢的相互作用
在药物相互作用中另一种常见情况是一种药物降低另一种药物的代谢,使后者的血药浓度或药理活性增高,这种药物相互作用称为药物的酶抑制作用。药物的酶抑制作用是一种药物-酶系统复杂的化学反应过程。
药物的酶抑过程是可逆的,酶抑制的发生依赖于酶抑药物的血浆浓度,只要浓度适当,即可产生酶抑制作用。药物的酶抑制作用主要指药物对肝微粒体酶系统的抑制过程,因大多数药物经肝混合功能氧化酶系统代谢,这类酶抑作用具有重要的临床意义。除此之外,药物也能抑制非微粒体酶系统,如对单胺氧化酶和黄嘌呤氧化酶的抑制。临床上常见的酶抑制剂和作用底物如下(表10-3)。
表10-3 酶抑制剂和常见底物
![](https://epubservercos.yuewen.com/14D2BB/19400085301382306/epubprivate/OEBPS/Images/T10-3_19765.jpg?sign=1734429287-vuuvj0Vbyc5HwJXUDtOVw4Br8olh4X8q-0-47227ce35648a4fe4a86375df096b968)
10.2.3.3 改变肝血流量的相互作用
由于药物的作用各不相同,所以表现出对肝血流量的不同影响,有的增加肝血流量,使药物的肝提取率增高;有的则减少肝血流量,降低药物的肝首过代谢。如苯巴比妥增加肝血流量,使许多药物和其本身进入肝脏的数量增加,再加上它的酶诱导作用,这种能极大地促进药物的肝代谢清除率。
例如西咪替丁和吲哚美辛具有降低心排血量的作用,从而使内脏血流减少,肝血流量也随之下降。西咪替丁能与普萘洛尔发生相互作用,后者的肝提取率较高,其肝首过代谢率也相应增高;当与西咪替丁合用时,普萘洛尔的肝提取率则降低,而血药浓度增加,普萘洛尔的肝首过代谢被抑制。